达克替尼Dacomitinib是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，具有对非小细胞肺癌具有活性的临床前和临床证据。我们设计BR.26是为了评估达克替尼Dacomitinib是否可以改善接受过多次治疗的这种疾病患者的总体生存率。
在这项双盲、随机、安慰剂对照的3期试验中，我们招募了来自12个国家75个中心的患有晚期或转移性非小细胞肺癌的成年人（年龄≥18岁）。符合条件的患者之前接受过最多三线化疗以及吉非替尼或厄洛替尼，并具有可评估的疾病(RECIST1.1)和用于转化研究的肿瘤组织样本。根据中心、体能状态、吸烟情况、对既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂的最佳反应、过去3个月内的体重减轻和种族对患者进行分层，然后按2:1随机分配至每日一次口服达克替尼Dacomitinib45mg或通过基于网络的系统集中匹配安慰剂。治疗持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要结局是意向治疗人群的总体生存率；次要结局包括预定义分子亚组的总生存期、无进展生存期、达到客观缓解的患者比例、安全性和生活质量。这项研究已经完成，但对接受治疗的患者的随访仍在进行中。
2009年12月23日至2013年6月11日期间，我们将480名患者随机分配至达克替尼Dacomitinib组，240名患者分配至安慰剂组。最终分析（2014年1月），达克替尼Dacomitinib组患者的中位随访时间为23.4个月（IQR15.6-29.6），达克替尼Dacomitinib组患者的中位随访时间为24.4个月（11.5-38.9）。安慰剂组的人。与安慰剂相比，达克替尼Dacomitinib并未改善总生存期（达克替尼Dacomitinib的中位生存期为6.83个月[95%CI6.08-7.49]，而安慰剂为6.31个月[5.32-7.52]；风险比[HR]]1.00[95%CI0.83-1.21]；p=0.506)。然而，达克替尼Dacomitinib组的患者比安慰剂组的患者有更长的无进展生存期（中位分别为2.66个月[1.91-3.32]和1.38个月[0.99-1.74]）；HR0.66[95%CI0.55-0.79]；p<0.0001)，与安慰剂组相比，dacomitinb组中获得客观缓解的患者比例显着更高（分别为480名患者中的34名[7%]和240名患者中的3名[1%]；p=0.001）。与安慰剂相比，达克替尼Dacomitinib对EGFR突变阳性肿瘤（HR0.98，95%CI0.67-1.44）和EGFR野生型肿瘤（0.93，0.71-1.21；p交互=0.69)。然而，我们注意到达克替尼Dacomitinib对KRAS突变阳性肿瘤患者(2.10,1.05-4.22)和KRAS野生型肿瘤患者(0.79,0)总生存率的影响存在质的差异。.61-1.03；pinteraction=0.08)。与安慰剂相比，接受达克替尼Dacomitinib治疗的患者出现咳嗽(p<0.0001)、呼吸困难(p=0.049)和疼痛(p=0.041)恶化的时间明显更长。接受达克替尼Dacomitinib治疗的477名患者中有185名(39%)以及接受安慰剂的239名患者中有86名(36%)出现严重不良事件。最常见的3-4级不良事件是腹泻（达克替尼Dacomitinib组患者59例[12%]与无对照组患者相比）、痤疮样皮疹（48例[10%]例[<1%]）、口腔粘膜炎（16例[3%]）与没有）和疲劳（13[3%]vs4[2%]）。
达克替尼Dacomitinib不会增加总生存期，因此不推荐用于治疗既往接受过化疗和EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者。
