第三代ALK-TKI洛拉替尼/劳拉替尼以更强的活性与CNS穿透性，为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了更优的治疗选择。然而，耐药问题是靶向治疗不可避免的困境，洛拉替尼一线治疗的耐药机制是怎样的，有怎样的应对策略呢?
广义上讲，获得性耐药可分为靶点依赖性耐药和非靶点依赖性耐药。ALK依赖性耐药在约30%的克唑替尼耐药病例和约50%的第二/三代ALK-TKI耐药病例中被观察到，是由ALK基因本身的遗传改变所介导的。针对洛拉替尼的靶点依赖性耐药突变大多为复合ALK基因突变(如C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等)，这些复合突变包含两个以上在激酶蛋白域上的突变，叠加在一起降低洛拉替尼的活性，或者阻碍药物的结合。然而，临床前研究的数据表明，一线洛拉替尼/劳拉替尼靶向耐药的发生率将大大低于后线使用时观察到的25-30%。另一项研究结果还表明，一线使用洛拉替尼/劳拉替尼可能有助于抑制或延缓靶向药物耐药性的发展，因为ALK阳性晚期NSCLC的一线靶向治疗后，如果发生靶点依赖性耐药，也主要是单一耐药点突变，复合ALK突变发生的可能性很小。
在非靶点依赖性耐药中，洛拉替尼/劳拉替尼可能会发生的耐药机制包括旁路和/或下游信号通路激活、组织学转化，如从腺癌(ADC)转化为鳞状细胞癌(SCC)或小细胞肺癌(SCLC)表型和上皮间质转化(EMT)等。
CROWN研究超3年随访结果显示，截至2021年9月20日，149名患者中有91名(61.1%)仍在持续接受洛拉替尼/劳拉替尼一线治疗，一线进展后高比例(63.6%)序贯一、二代ALK-TKI。洛拉替尼/劳拉替尼进展后可序贯一二代ALK-TKI、化疗+抗血管药物、化疗、免疫治疗等，后续中位治疗持续时间(DoT)约10个月，“3+X”序贯治疗的3年PFS2率高达74%。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
