今年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，CROWN 研究重磅公布了最新 5 年随访数据，三代洛拉替尼/劳拉替尼的 mPFS 再创新高突破 60 个月，成为首个且目前唯一 mPFS 突破 5 年的 ALK-TKI，也是目前靶向药在晚期 NSCLC 领域取得的最长生存数据。这不仅树立了肿瘤靶向治疗的全新标杆，同时也为晚期肺癌患者实现真正意义的慢病化创造了希望。
在肿瘤治疗中，总生存超过 5 年往往意味着治疗取得了长期疗效。在过去的 30 年里，随着肿瘤诊断、筛查和治疗方面的进步，多数肿瘤的 5 年生存率得到了大幅提升。国内外也逐步将肿瘤的治疗目标向慢病化，最终走向临床治愈转变。目前，多个权威机构将肿瘤的临床治愈定义为肿瘤患者治疗后无复发迹象，且生存时间至少 5 年。可见，5 年不仅是肿瘤患者长期生存的重要体现，也是肿瘤临床治愈的关键节点。
然而，对于晚期肺癌患者而言，实现 5 年长生存仍是很多患者遥不可及的生存愿景。调查显示，我国 IIIA～IVA 期肺癌患者 5 年生存率仅为 10%～36%，而晚期 NSCLC 约为 20%～30%。值得一提的是，ALK 突变作为肺癌领域的钻石突变，在 ALK-TKI 的发展之下，患者生存显著提升。克唑替尼是首个被批准作为 ALK 阳性晚期 NSCLC 一线治疗的药物，相较于化疗，该药显著延长了 ALK 阳性 NSCLC 的 mPFS(P < 0.001)，其临床应用也改变了 ALK 阳性 NSCLC 的初始管理。二代 ALK-TKI 的发展则进一步提升了 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者生存获益。
尽管如此，一、二代 ALK-TKI 在助力患者迈向慢病长生存的路上仍面临一系列的挑战。数据显示，ALK-TKI 应用约 2 年后仍会发生耐药，影响 mPFS。此外，脑转移是肺癌最常见的远处转移部位之一，发生脑转移预后极差，自然平均生存时间仅为 1～2 个月。一、二代药物的颅内疗效仍然有限(颅内完全缓解率偏低，9%～33%)，有待改善。因此，一线的治疗选择能否有效控制甚至预防中枢神经系统转移，是肺癌治疗领域生存破局的关键。
三代 ALK-TKI 洛拉替尼的问世，为提高 ALK 阳性 NSCLC 的生存数据带来了新的契机和希望。CROWN 研究的前期数据显示，洛拉替尼/劳拉替尼一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的 3 年 PFS 率超过 60%，数值上已经接近二代 ALK-TKI 的 3 年总生存(OS)率。在今年 ASCO 会议上，研究团队更新了 CROWN 研究 5 年随访结果，洛拉替尼超过 60 个月的 mPFS 数据再次刷新纪录，成为晚期 NSCLC 治疗史上甚至是晚期肿瘤治疗史上最长 PFS 的药物，展现了 ALK 阳性晚期 NSCLC 一线治疗的硬实力。
CROWN 研究设计
CROWN 研究是一项全球的、多中心、开放标签的 III 期临床随机对照研究，旨在探索洛拉替尼单药对比克唑替尼一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。研究将符合入组标准的患者按照 1:1 的比例随机分配至洛拉替尼 100 mg QD 组或克唑替尼 250 mg BID 组，根据有无脑转移及种族(亚裔/非亚裔)进行分层。研究的主要终点为通过盲法独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS)，次要终点包括研究者评估的 PFS、OS、客观缓解率(ORR)，颅内客观缓解率(IC-ORR)和安全性。
截至 2023 年 10 月 31 日，洛拉替尼组 149 名患者中 74 名(50%)仍在接受治疗，而克唑替尼组 142 名患者中 7 名(5%)仍在接受治疗。洛拉替尼组中位随访 60.2 个月(95% CI，57.4～61.6)，mPFS 未达到(NR;95% CI，64.3～NR);克唑替尼组中位随访 55.1 个月(95% CI，36.8～62.5)，mPFS 为 9.1 个月(95% CI，7.4～10.9);洛拉替尼降低患者疾病进展或死亡风险高达 81%(HR，0.19;95% CI，0.13～0.27)。与此同时，洛拉替尼组的 5 年 PFS 率高达 60%(95% CI，51～68)，而克唑替尼组仅为 8%(95% CI，3～14)。
洛拉替尼组的中位颅内进展时间为 NR(95% CI，NR-NR)，克唑替尼组为 16.4 个月(95% CI，12.7～21.9)(HR，0.06;95% CI，0.03～0.12)。洛拉替尼组 5 年无颅内进展率高达 92%。
超 5 年随访，在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼/劳拉替尼 5 年无颅内进展率高达 96%(95% CI，89～98)，洛拉替尼组 114 名患者中仅 4 名在治疗前 16 个月内出现颅内病变。超 5 年随访，在基线脑转移患者中，相比克唑替尼，洛拉替尼颅内进展时间更优，HR 为 0.03(95% CI，0.01～0.13)，5 年无颅内进展率达到 83%。
以上数据表明，洛拉替尼/劳拉替尼不仅具有超长 mPFS，还实现了脑转移的强效预防与逆转(消除)，这也是其在 CROWN 研究中实现超长 mPFS 的重要原因之一。
在众多抗肿瘤药物还在追求 5 年生存时，三代 ALK-TKI 洛拉替尼/劳拉替尼已经助力 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的 mPFS 突破 60 个月(5 年)，同时这也预示着患者向慢病长生存与临床治愈大步迈近。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
