了解对阿比特龙（abiraterone）（批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌的主要药物之一）的耐药机制仍然是一个优先事项。有机阴离子多肽 1B3（OATP1B3，由SLCO1B3编码）转运蛋白已被证明可将雄激素转运到前列腺癌细胞中。在这项研究中，我们观察并研究了阿比特龙诱导SLCO1B3的机制。用抗雄激素处理前列腺癌细胞（22Rv1、LNCaP 和 VCAP），并通过 qPCR 分析评估SLCO1B3的表达。阿比特龙治疗增加SLCO1B3在体外 22Rv1 细胞和体内 22Rv1 异种移植模型中的表达。使用 NanoString nCounter miRNA 面板对阿比特龙处理的 22Rv1 细胞进行 MicroRNA 分析，然后进行 miRNA 靶点预测。TargetScan 和 miRanda 预测工具将 hsa-miR-579-3p 鉴定为与 SLCO1B3 的 3'-非翻译区 (3'UTR)结合。使用双荧光素酶报告基因分析，我们证实 hsa-miR-579-3p 确实与SLCO1B33'UTR 结合并显着抑制SLCO1B3报告基因活性。阿比特龙治疗显着下调 hsa-miR-579-3p，表明其在上调SLCO1B3表达中的潜在作用。在这项研究中，我们展示了一种新的 miRNA 介导的阿比特龙诱导的机制。SLCO1B3表达，一种转运蛋白，也负责驱动雄激素剥夺治疗抵抗。了解通过差异 miRNA 表达介导的阿比特龙耐药机制将有助于识别潜在的治疗耐药性 miRNA 生物标志物和开发未来的治疗方法。
多个研究组已证明SLCO1B3在癌组织和健康组织中的诱导作用。我们的实验室和其他人研究了类固醇激素转运蛋白在调节促进 CRPC 进展的肿瘤内雄激素浓度中的作用。我们发现有机阴离子多肽 1B3 (OATP1B3) 转运蛋白促进未结合的睾酮扩散到细胞中，并且SLCO1B3基因（编码 OATP1B3）的多态性变异与接受 ADT 治疗激素反应性前列腺的男性的无进展生存期有关癌症和患有 CRPC的男性的总生存期.我们随后显示前列腺肿瘤细胞中的从头 OATP1B3 表达有助于更大的雄激素摄取，这与其在疾病进展中的作用一致1。
由于 OATP1B3 是男性前列腺癌的重要预测标志物，因此了解控制其从头表达的机制至关重要。SLCO1B3表达的转录调控机制包括不同转录因子的参与，并且高度依赖于组织类型。SLCO1B3启动子可以被法尼苷 X 受体 (FXR)6、肝核因子-1α7和 STAT56反式激活，而据报道肝细胞核因子 3β和组成型雄甾烷受体可以抑制转录。缺氧介导,DNA 甲基化、等表观遗传机制也可以在SLCO1B3mRNA 表达中发挥重要作用。
SLCO1B3在前列腺组织中的转录调控尚未完全阐明。我们最近发现，chetomin 是前列腺癌细胞1中SLCO1B3转录的有效诱导剂。Chetomin 通过破坏其 CH1 结构域的结构并阻止其与缺氧诱导因子 1α(HIF-1α) 转录因子的相互作用来靶向 p300（E1A 结合蛋白），这是一种全局转录共激活因子。我们发现 HIF-1α 的调节仅适度增加SLCO1B3表达，这表明SLCO1B3的表达可能通过 p300 介导的调节机制发生.先前的研究表明，在 ADT 期间 p300 增加，并且这种上调与肿瘤生长和进展增加有关。相反，增加雄激素会产生剂量依赖性的 p300 表达下降。
MicroRNAs (miRNAs) 是小的非编码 RNA 分子，通过促进 mRNA 降解或翻译抑制作为基因表达的关键转录后调节因子。最近研究了 miRNA 对药物转运蛋白的调节作用，用于人体肠道。尽管很少有研究涉及 miRNA 在前列腺癌中直接调节SLCO1B3 ，但发现SLCO1B3与利福平诱导的肝细胞 miRNA 表达呈负相关。此外，FXR 及其靶基因（包括SLCO1B3）受 hsa-miR-192 的调节，也在肝细胞中.更广泛地说，已对 miRNA 参与前列腺癌的起始、增殖、进展和治疗抗性进行了相对详细的描述，并具有数千种相关 miRNA 种类的特征。已发现 miRNA 可调节前列腺癌中的关键驱动途径，例如 AR 信号轴、TMPRSS2-ERG和PTEN。在这项研究中，我们研究了第二代抗雄激素阿比特龙对SLCO1B3表达的影响。我们发现阿比特龙刺激了SLCO1B3的表达，这种作用的机制涉及 miRNA 的调节。更多详情可咨询下方微信。
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