PD-1/PD-L1抑制剂的潜在副作用有哪些

　　目前大热的肿瘤免疫治疗多着重于激活更多的T细胞或者是增强T细胞的细胞毒性对肿瘤细胞进行杀伤，其中最热门的当属PD-1抑制剂。自2014年，多个PD-1/PD-L1抑制剂陆续被FDA批准上市，其治疗肿瘤的临床效果也是较突出。然而，上调T细胞的生长和增殖对人体是否具有潜在的危害仍需要探索。因此，Shimona Starling在《Nature》期刊上报道了近期他和他的组员关于T细胞激活所造成的全身效应研究的结果。通过对实验鼠血清进行了代谢组学的分析。Pdcd1鼠体内缺乏抑制性受体程序化的细胞死亡蛋白1（PD-1），因此随着时间，激活的T细胞会被累积。

　　与野生型的对照组相比，2个月龄的Pdcd1鼠体内多种涉及到能量生产的复合物丰度均大量地降低，包括大部分的必需氨基酸。值得重视的是，Cd3e鼠（缺乏T细胞）与Pdcd1Cd3e鼠具有相似的血清氨基酸状况，表明Pdcd1表型是T细胞依赖的。此外，Pdcd1鼠内淋巴结来源的T细胞和野生型或者是Pdcd1鼠体内用抗-CD3,抗-CD28抗体刺激的淋巴结来源的T细胞胞内色氨酸（Trp），酪氨酸(Tyr)丰度增加且上调了氨基酸转运蛋白表达。对PD-1缺陷鼠体内淋巴结组织进行靶向代谢组学分析可看出在代谢方面上的差异性：Trp丰度是野生型的两倍。这些数据表明氨基酸积累在淋巴结激活的T细胞内且Pdcd1鼠表现的表型缺失则是由此造成的。　　

　　“运用于肿瘤携带鼠的抗-PD1疗法与血清中氨基酸浓度的降低也有关。”急性T细胞激活是由卵清蛋白引起的免疫所诱发的，伴随着血清中Trp和Tyr浓度的显著降低。此外，针对携带肿瘤的实验鼠的抗PD-1疗法也与血清中氨基酸浓度的降低有密切关系。这些结果更进一步的证明Pdcd1实验鼠表现出的表型与T细胞激活有关。总的来说，这次研究结果说明T细胞激活造成全身性的代谢行为的改变且该改变与行为上的变化密切相关。这项研究结果可能对用于人体的肿瘤免疫治疗抗PD-1疗法的运用起到警示和启发作用。　　

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