相比化疗,服用克唑替尼能够显著提高患者的有效生存期,但克唑替尼与化疗相比最显著的副作用是视觉损失(发生率71%),腹泻(61%),水肿(49%)。视觉损失常见表现包括视觉障碍,闪光幻觉,视力模糊,飞蚊症,视觉敏感度降低,复视和恐惧症(按照克唑替尼组患者AE发生率降序排列),大部分患者表现为1-2度AE。然而,临床实践中也会有个别患者出现严重不良事件。
一例由服用克唑替尼导致失明的ALK阳性患者,EGFR/KRAS野生型,首诊IV期,多发脑转移, WBI(30Gy/10f)后接受一线培美曲塞卡铂化疗,PFS=8个月。一线化疗失败后再行基因检测示ALK重排。患者二线接受克唑替尼单药治疗,最佳疗效为PR。服药前脑MRI提示,视神经未见异常。患者服药3周后,自诉有一过性视觉暗影,服药3个月后,症状加重,进一步专科检查提示患者左眼失明,右眼上半视野缺失,MRI示双侧视神经信号增强,考虑视神经病变。因严重不良反应,患者停药,但视觉损失为永久性,不可恢复。考虑到克唑替尼取得的显著疗效,且多项检查提示患者视神经病变已经稳定,停药3个月后,患者再次服药,遗憾的是,患者右侧视野损失加重。
克唑替尼引发视觉损失的相关机制正在探索,初步研究显示,视觉损失可能主要与药物直接影响视网膜功能有关,而并非对ALK蛋白的抑制引起。此外,对人类视网膜层ALK蛋白表达水平检测提示,其神经纤维层,神经节细胞层,内网层,内核层均有ALK蛋白表达。期待分子水平的进一步研究能够帮助我们揭示更深层机制,研发特异性更强的药物,提高疗效,减轻副作用。
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