来那度胺如何治疗套细胞淋巴瘤

　　套细胞淋巴瘤（MCL）是一种 B细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤的6%~8%。MCL起源于淋巴滤泡外套区，特征是细胞遗传学染色体易位t（11；14）（q13；q32），导致bcl-1基因连接到免疫球蛋白重链增强子区引起CyclinD1核内过度表达。然而，一线治疗的患者最终容易导致复发，且表现出对化疗耐药，预后较差。自体干细胞移植虽然能提高缓解率和生存率，但仍不能治愈MCL。来那度胺是第2代免疫调节药物，是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物。

　　相较于沙利度胺有更强的血管生成抑制作用和免疫调节作用，而几乎无致畸性和神经毒性，不良反应更小，临床应用更加安全，现多应用于血液系统疾病中。2013年6月，FDA批准来那度胺用于标准疗法治疗后复发或进展的MCL的治疗。本文就来那度胺对MCL的治疗研究进展及应用进行综述。来那度胺的作用机制：1、抗肿瘤细胞血管生成。抗肿瘤细胞血管生成与内皮细胞增殖的抑制作用有关。研究发现，在多种恶性肿瘤中出现了过表达血管内皮生长因子（VEGF）受体信号系统，来那度胺通过抑制促肿瘤细胞分裂因子bFGF、VEGF的分泌而产生抗肿瘤效应。除此之外，来那度胺还能降低IL-6的表达，并能阻断PI3K-Akt途径的激活，抑制生长因子诱导的内皮细胞的迁移，从而抑制肿瘤细胞血管的生成。2、免疫调节作用。

　　来那度胺能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-12的分泌，促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10，这种不平衡导致肿瘤细胞凋亡。来那度胺还能够诱导CD28因子的酪氨酸磷酸化，导致下游靶因子的激活，如PI3K、GR B-2-OS和NF-κB，产生T细胞效应，促进Th1细胞分泌更多的干扰素和IL-2，达到瘤细胞杀伤作用。来那度胺可活化NK细胞，增强NK细胞介导的抗体依赖细胞的细胞毒作用，进而增强免疫调节的作用。3、直接抗肿瘤作用。来那度胺可直接作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长，诱导MCL细胞凋亡。来那度胺还可增强TNF相关凋亡诱导配体的作用，增加细胞表面诱导凋亡因子（Fas）介导的细胞凋亡，增强半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase-8）的活性，下调caspase-8抑制剂（FLIP、Ciap2）的表达，抑制NF-κB和胰岛素样生长因子（IGF-1）的活性，促使肿瘤细胞凋亡，发挥直接抗肿瘤的作用。

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