克唑替尼的耐药机制之一是信号旁路的激活，如EGFR，c-MET，K-Ras等通路的激活。所以，克唑替尼耐药的患者同时应用ALK抑制剂和其他靶点TKI类药物很可能具有一定的临床效果。有研究显示，在获得性耐药细胞系中联合应用克唑替尼和埃罗替尼，以及联合应用克唑替尼和阿法替尼后，耐药细胞系的生长受到明显抑制。
随着对克唑替尼的耐药机制的深入研究，促进了2代ALK抑制剂的研发，第2代ALK抑制剂结构上与克唑替尼有很大的不同，能够有效的抑制ALK继发性耐药突变的肿瘤细胞活性。目前报道的2代ALK抑制剂有已上市的Ceritinib（LDK378）和Alectinib（CH 5424802）以及正处在研究阶段的AP26113，ASP3026，X396，X376和TSR-011等。
色瑞替尼（Ceritinib）和艾乐替尼（Alectinib）在文献中多次报道，其中Ceritinib是由诺华公司研发的选择性ALK抑制剂，于2014年4月获得FDA批准，用于治疗转移性ALK阳性NSCLC患者。与克唑替尼相比，该药有更好的临床前抗肿瘤活性。活检组织培养的克唑替尼耐药细胞中发现Ceritinib能够克服ALK多种二次突变（L1196M,G1269A,S1206Y和I1171T）引起的耐药。
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