克唑替尼的耐药机制主要有哪些？1 ALK继发性耐药突变。ALK+ NSCLC患者出现继发性耐药问题，约37%归因于ALK继发性耐药突变。这其中又可以分为ALK激酶区突变（28%）和ALK基因拷贝数扩增（9%）。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制。体外和基于患者标本的研究揭示ALK+ NSCLC继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基因。
2.驱动基因转换。ALK+肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移。当使用克唑替尼阻断该信号通路时，肿瘤细胞会通过另外一些机制（如转换驱动基因）来激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长。该类型的耐药又被称为ALK不占优势的耐药。这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增。
3.肿瘤异质性。NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。比如，对同一个ALK+ NSCLC患者的耐药肿瘤标本进行检测，分别鉴定出了两种不同的激酶区突变，而一些被鉴定的肿瘤细胞不存在这些突变。另一个患者的耐药标本则同时检测出了基因拷贝数扩增和突变。
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