卡培他滨治疗胃食管癌为何效果不佳

　　胃食管癌是临床常见肿瘤之一，患者早期多无症状或症状比较轻微，但当症状比较明显时，病变多已属于晚期。晚期胃食管癌目前临床多选用卡培他滨联合铂类化合物进行化疗，拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，常与卡培他滨联合用于人类表皮生长因子 Ⅱ 过度表达的肿瘤患者。

　　卡培他滨是一种口服细胞毒药物，与其它口服药物联用时，药物的相互作用很可能会对其吸收产生一定程度的影响。胃食管癌患者化疗过程中，部分患者可能仍需口服胃酸抑制剂（质子泵抑制剂，PPIs）辅助治疗以控制症状。为探讨胃酸抑制剂对卡培他滨吸收及疗效的影响，加拿大肿瘤研究中心 Chu MP 教授开展了一项 Ⅲ 期临床随机对照试验研究，研究成果于 2016 年 10 月 13 日发表于 JAMA Oncol 杂志。该研究对卡培他滨、奥沙利铂（CapeOx）以及拉帕替尼三药联用进行二次分析研究，共纳入了 545 例人类表皮生长因子Ⅱ/原癌基因人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的转移性胃食管癌（GEC）患者（中位年龄 60 岁；406 例为男性患者），将所有患者按 1：1 随机分为两组：卡培他滨联用奥沙利铂组和卡培他滨、奥沙利铂联用拉帕替尼组。依据患者病历确认其是否服用质子泵抑制剂，从而将患者分为两个亚组。无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）为本研究的主要结局指标。次要结局指标包括疾病有效控制率和毒性反应。统计数据显示，共有 229 例受试者服用了质子泵抑制剂治疗（两组服用人数基本相似）。

　　对卡培他滨联用奥沙利铂组来说，服用质子泵抑制剂治疗亚组中位无进展生存期（4.2 个月）明显低于未服用者（5.7 个月）；质子泵抑制剂治疗亚组总生存时间（9.2 个月）也明显低于未服用亚组（11 个月）；关于疾病有效控制率，质子泵抑制剂治疗亚组（72%）明显低于未服用亚组（83%）。综合考虑患者年龄、种族、疾病分级以及性别等因素多变量分析结果显示，质子泵抑制剂治疗亚组的无进展生存期以及总生存时间都明显低于未服用质子泵抑制剂治疗亚组。对卡培他滨、奥沙利铂联用拉帕替尼组来说，服用质子泵抑制剂治疗对患者无进展生存期和总生存时间影响较小。多变量分析研究结果显示，相比未服用亚组，质子泵抑制剂可显著降低患者总生存时间。综上所述，质子泵抑制剂可通过升高胃内 PH 值影响卡培他滨的吸收和分布，从而降低药物疗效，此研究结果与埃罗替尼和舒尼替尼研究结果一致。由于此研究中拉帕替尼与卡培他滨联用，因而暂不能明确质子泵抑制剂对拉帕替尼的影响。鉴于卡培他滨在乳腺癌与直肠癌治疗过程中应用较为广泛，因而亟需对该药物进行更为深入的研究，以便能更安全有效的应用该药物。