色瑞替尼与低脂食物同服可降低色瑞替尼的GI毒性

　　色瑞替尼是新一代选择性口服ALK抑制剂，获批空腹口服750 mg/天治疗转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。该药主要副反应为消化道（GI）毒性，包括腹泻、恶心和呕吐，通常需要停用或减量方可控制GI毒性。韩国Cho教授在JTO杂志上发表ASCEND-8研究第一部分结果，表明色瑞替尼450 mg与低脂食物同服可降低色瑞替尼的GI毒性，且药代动力学结果不逊于空腹口服750 mg。

　　以往食物效应研究表明，酪氨酸激酶抑制剂与食物同服能改善GI耐受性，譬如高脂饮食增加博苏替尼2倍的暴露量，但却有良好的GI耐受性，因此博苏替尼推荐与食物同时服用。食物效应研究也证实色瑞替尼具有阳性食物效应，与空腹相比，单剂500mg色瑞替尼与低脂饮食（9 g脂肪）同服增加血浆药物最大浓度（Cmax）和AUC下面积（AUCinf ）43%和58%，与高脂饮食（58 g脂肪）同服增加Cmax和AUCinf 41%和73%，总体表明高脂饮食同服色瑞替尼吸收略多。另一项研究中，与空腹相比，单次750mg色瑞替尼与含脂肪1.5 g的小吃同食增加Cmax和AUCinf 45% 和54%。根据以上研究提出假说：色瑞替尼餐后吸收增加是由于少量脂肪摄取致胆盐分泌增加，促进药物湿度增加与溶解增加，增加药物吸收，因此低脂饮食（1.5 g或9 g）能增加色瑞替尼暴露。根据上述药代动力学（PK）数据，色瑞替尼说明书中750 mg/d的剂量配合空腹口服是必要的，因为饮食时摄入脂肪会增加暴露依赖性的毒性。

　　ASCEND-8是一项多中心随机开放式1期研究，研究中色瑞替尼450 mg/600 mg +低脂饮食与750 mg+空腹相比，尝试明确色瑞替尼的全身暴露与安全性情况。研究第一部分明确是否色瑞替尼+低脂饮食增加GI耐受性同时还能维持稳态暴露，第二部分评估安全性和有效性，本文将报告第一部分结果。共招募137例进展期NSCLC患者，患者既往可接受过化疗和/克唑替尼治疗，亦可未接受过任何治疗。色瑞替尼450 mg+低脂饮食组44例，600 mg+低脂饮食组47例，750 mg+空腹组46例，中位随访 4.14 个月。 450 mg 组与750 mg组的Cmax和24小时AUC相似，600 mg组的Cmax和24小时AUC则增加25%。450 mg组与750 mg组相比，GI毒性比例更低，多为1级，无3-4级毒性，无药物停用。ASCEND-8研究证实色瑞替尼450 mg和低脂食物同服，与说明书中750 mg空腹服用具有相似的全身暴露，同时还能减少GI毒性，如腹泻、恶心和呕吐，是三组患者中安全性最佳的治疗组。

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