表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶区基因突变可导致EGFR下游信号通路的持续活化而促进肿瘤细胞的增殖。超过1/3的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在经典的EGFR基因突变，即19号外显子缺失及21号外显子L858R突变。多个临床试验表明，第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以显著地延长伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。但这些患者几乎都在1年内发生耐药。研究发现，大约50%的第一代EGFR-TKIs耐药是由于EGFR基因20号外显子出现T790M突变。针对这种耐药机制，新一代、突变选择性、不可逆的EGFR-TKIs如AZD9291等应运而生并显示出可喜的疗效，然而AZD9291的耐药同样不可避免。
目前，AZD9291的耐药机制仍知之甚少。为此，来自首尔国立大学的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐药后的再活检标本中研究了其耐药机制。方法：4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。
结果：4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。结论：AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。
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