关于奥沙利铂(Oxaliplatin)治疗肝癌的耐药机制研究进展的综述(上)

　　奥沙利铂(Oxaliplatin)是第3代水溶性铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，其抗癌作用与第 1代顺 铂(DDP) 和第2 代卡铂（CBP） 相似，通过铂原子与DNA 链上G共价结合，形成链内交链、链间交链及蛋白质交链，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成肿瘤细胞凋亡，但无明显的肾毒性、耳毒性及较重的胃肠道反应，不良反应主要为血液学毒性及神经毒性。多项临床研究表明，以奥沙利铂为基础的 FOLFOX4方案静脉化疗能延长肝细胞癌（HCC）患者的生存期且安全性高、患者耐受性好。然而，与其他化疗药物一样，奥沙利铂亦会产生耐药，降低了药物的有效性。现就奥沙利铂治疗HCC的耐药机制研究进展作一综述。

　　1.诱导HCC细胞自噬增加。自噬是细胞内一种“ 自己吃自己” 的现象，从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成的自噬体后， 与溶酶体融合形成自噬溶酶体，分解所包裹的内容物，是细胞维持稳态的一种生理过程。通过降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器及清除不再需要的大分子物质等，为细胞代谢提供能量和原材料，以维持在应激条件下胞内环境的稳定，使细胞存活。然而，有研究发现自噬过度激活会破坏过多的蛋白质和细胞器，导致细胞死亡。

　　2.促进HCC细胞铜转运蛋白降低。铜转运蛋白1(CTR1)为铜流入转运蛋白，参与铂类药物进入肿瘤 细胞的过程。多个研究证实肿瘤细胞中的CTR1表达水平与铂类药物摄取之间存在明显的相关性，CTR1上调 可以使肿瘤细胞对铂类药物敏感，而CTR1下调可以导致耐药。体内研究显示，当用奥沙利铂联合 β⁃榄香烯处理小鼠时，抗肿瘤活性较 奥沙利铂单药组明显增强。奥沙利铂单药组 hCTR1 表达显 著降低，而联合组 hCTR1 的表达水平能逆转到PBS处理的对照组水平。这些结果表明奥沙利铂可以诱导 hCTR1降解，从而降低其治疗的有效性，通过防止奥沙利铂诱导的 hCTR1降解，可以有效增强奥沙利铂的抗肝癌效应，这为克服奥沙利铂耐药提供了新思路。

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