阿法替尼二线治疗经一线TKI治疗耐药进展的非小细胞肺癌。其实当初阿法替尼出世之初，是被期待用于一代TKI耐药的患者，针对此也率先开展了相关试验。如LUX-Lung 4研究。LUX-Lung 4为一项多中心，单臂，开放标签的II期临床研究，旨在评估阿法替尼单药用于经厄洛替尼或者吉非替尼一线治疗后耐药进展的EGFR阳性非小细胞肺癌。要求患者使用一点TKI必须超过12周。
在第二次计划分析中，58名患者(93.5%)因PD(64.5%)、AEs(25.8%)和拒绝继续治疗(3.2%)而停止治疗。4名患者(6.5%)正在接受治疗，截至2012年2月8日，一名患者仍在接受阿法替尼治疗。62例患者平均总治疗时间为4.59个月(最长治疗时间16.3个月)。所有62名受试者中，5名（8.2%）确认有效，5名患者全部获益PR。另外35（57.4%）名病人疾病稳定，至少持续6周。
本试验中观察到的阿法替尼对获得厄洛替尼和/或吉非替尼耐药的NSCLC患者的效果说实话非常不尽人意，虽然疾病控制率65.6%尚可，但有效率太低。因此并未在此项获得临床适应症。为了获取该药的最佳用药方式，该系列IB期临床试验测试阿法替尼和西妥昔单抗在与LUX-Lung 4相似的人群中的联合作用。初步结果显示，目前90%以上的患者已获得临床疗效，包括T790M阳性和T790M阴性两种情况下总体约40%的ORR。
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