前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤,当疾病进展至去势抵抗阶段,传统的内分泌治疗药物已经失效。恩杂鲁胺(XTANDI)是临床批准的第二代非甾体抗雄激素药,用于治疗去势抵抗性前列腺癌。虽然大约一半的患者经恩杂鲁胺治疗后有效,但在1~2年后仍将复发。恩杂鲁胺的耐药影响了去势抵抗性前列腺癌的治疗,但其耐药机制目前尚不明确。
近期该团队研究发现,恩杂鲁胺耐药与Wnt/β-catenin通路的激活密切相关,Wnt/β-catenin抑制剂与恩杂鲁胺药物联用可有效逆转耐药,抑制肿瘤细胞的增殖。通过ICG001(β-catenin抑制剂)以及恩杂鲁胺药物联用处理,体外细胞检测发现去势前列腺癌细胞活力降低、集落形成能力降低、细胞增殖减少;体外裸鼠实验证实药物联用能够显着降低肿瘤的体重和大小,降低肿瘤组织内Ki67增殖水平,增加细胞凋亡。
为了排除ICG001潜在的脱靶效应,作者也进行了β-cateninsiRNA敲减,得到的结论与上述结果相同。进一步证实抑制β-catenin,可以引起去势前列腺癌细胞对恩杂鲁胺(XTANDI)耐药敏感,并能增强恩杂鲁胺药物作用。
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