AZD9291(奥希替尼)是第三代EGFR-TKI，对T790M突变NSCLC患者具有高选择性效力。考虑到AZD9291可以导致细胞表面HER-2表达增强，HER-2过表达是对AZD9291耐药的机制，在探讨AZD9291与赫赛汀(T-DM1)联合应用的潜力。AZD9291的功效和延迟或克服具有EGFR活化突变和T790M突变或HER-2扩增的NSCLC细胞系中的抗性。
在PC9，PC9-T790M和H1975细胞系中研究了AZD9291联合T-DM1对细胞增殖，细胞周期，细胞死亡，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和获得AZD9291抗性的影响。在PC9 / HER2c1异种移植模型中测试了用T-DM1克服奥西米替尼抗性的可能性。当在PC9，PC9-T790M和H1975细胞系中抑制细胞增殖，细胞死亡和ADCC诱导时，T-DM1与奥西替尼组合时发挥累加效应。
在长期生长实验中使用不同的时间表组合AZD9291和T-DM1显示，当两种药物一起给药时，PC9-T790M中的奥西替尼抗性的出现被阻止并且在H1975细胞中延迟。相反，当AZD9291之后是T-DM1时，观察到细胞增殖，细胞死亡和抗性获得的拮抗作用。在异种移植模型中，我们证明HER-2扩增与AZD9291抗性相关，并且T-DM1共同施用是克服这种抗性的潜在策略。数据表明，与AZD9291和T-DM1同时治疗可能是EGFR突变NSCLC的一种有前景的治疗策略。
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