嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors, CARs）是一种跨膜嵌合蛋白, 通过基因转导技术, 使被修饰细胞外形成可特异性结合肿瘤抗原的单链可变片段（single chain fragment variable, scFv）、铰链区、跨膜区及一个或一个以上的细胞内信号转导区域。
第一代CARs由胞内刺激区CD3ζ 和胞外scFv组成, 但由于缺少共刺激分子, CAR-T细胞不能持续增殖。第二代CARs在第一代的基础上增加了一个共刺激因子, 如CD137（4-1BB）, 提高了CAR-T细胞的增殖能力和细胞毒性。目前, 获批上市的Kymiriah和Yescarta的共刺激分子分别是4-1BB和CD28。有研究表明, CD28共刺激分子促进T细胞早期扩增, 而4-1BB能有效促进记忆T细胞的扩增和抵抗CAR-T细胞在体内的耗竭。
第三代CARs增加了两个共刺激分子, 常见的共刺激分子有CD28、肿瘤坏死因子超家族成员4（OX40）、可诱导共刺激分子（ICOS）和CD27。广东省人民医院血液科目前正在进行的Ⅰ 期临床试验证明加入TLR2共刺激分子的第三代CAR-T疗法具有更强的抗肿瘤能力, TLR2可介导固有免疫, 促进IFNg、TNF及趋化因子等的分泌, 同时TLR2的配体可解除Treg抑制功能, 进而为CAR-T细胞提供合适的体内微环境。第四代CARs增加了可选择性的标记及编码CARs扩增、自杀的启动子, 有学者在铰链区引入IgG序列, 避免患者体内产生GFP抗体的潜在风险, 通过流式细胞术检测IgG亚类的表达来监测CAR-T细胞在体内的增殖, 但铰链区的增长在一定程度上影响了CAR-T的杀伤效果。
Perna等的研究认为, 在CAR-T细胞增加IL7α 的表达, 可增强CAR-T细胞的肿瘤杀伤和增殖能力, 而不影响Treg细胞的分化。共刺激分子的种类和数量对CAR-T的疗效起着关键作用, 但最佳种类和数量的选择仍需更多临床前期和临床试验的验证, 我们期待抗肿瘤更有效、监测T细胞增殖更准确的共刺激分子的出现。
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