导致硼替佐米/万珂耐药的主要原因是什么

　　多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的恶性血液肿瘤，硼替佐米（万珂）是治疗多发性骨髓瘤的有效药物之一。然而患者并不能长期使用硼替佐米，因为MM细胞最终会产生对硼替佐米的获得性耐药，导致患者复发和不良预后。那导致硼替佐米耐药的原因是什么呢？有研究表明，NEDD4-1 E3s与抗癌治疗的敏感性相关。为此一项研究旨在探讨NEDD4-1在MM获得性硼替佐米耐药中的作用及其机制。

　　Oncomine结果显示，来自单克隆免疫球蛋白病(MGUS)和MM患者的MM细胞的NEDD4-1表达水平高于浆细胞白血病患者。复发患者的NEDD4-1表达低于初诊患者。此外，MM细胞系NCI-H929、ARP-1和RPMI8226在mRNA和蛋白质水平高度表达NEDD4-1。CAG和OPM2的表达相对较低。细胞生长分析显示NEDD4-1敲除(KD)与对照组之间的增殖无显着差异(P> 0.05)。抑制NEDD4-1表达后，硼替佐米对MM细胞的杀伤力显着减弱(P <0.05)，MM细胞周期停滞在G2 / M期(P <0.05)，而NEDD4-1过表达(P <0.05)后可以使MM细胞对Bor敏感(P <0.05)。在回补实验中，在NEDD4-1 敲除细胞中过表达NEDD4-1可以使MM细胞重新对硼替佐米敏感。

　　在NEDD4-1 敲除细胞中，硼替佐米（万珂）处理后显着激活Bcl-2、CDK4和CDK6的表达，而cleaved -capase-3、PARP-1、P21和P27则被抑制;而NEDD4-1过表达细胞的结果则相反。与对照组相比，NEDD4-1敲除促进PI3K、pAkt(Ser473)的活化，但PTEN的表达显着降低。另一方面，NEDD4-1过表达使PTEN / PI3K / Akt途径失活。此外，我们在NEDD4-1免疫沉淀物中检测到PTEN、PI3K和Akt，但在IgG对照中没有。相反，在Akt免疫沉淀物中可检测到NEDD4-1、PI3K和PTEN。

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