免疫检查点是抑制信号通路的共刺激分子, 在正常情况下能抑制 T 细胞的功能, 参与免疫系统负性调节, 避免自身免疫反应对机体产生损害, 但在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICPI)治疗肿瘤的原理是解除这些共刺激分子对T细胞活性的负性调控作用, 增强 T 细胞对肿瘤的杀伤力。目前研究最多的ICPI靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte related antigen 4, CTLA-4)、程序性死亡因子1(programmed death 1, PD-1)和程序性死亡因子配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)。
PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白, 主要在活化的T细胞表面表达。PD-1有PD-L1和PD-L2两个配体。与PD-L2相比, PD-L1的表达范围更宽, 在体内的作用更强。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达, 且许多癌组织中的PD-L1表达水平较正常组织的明显高。对于PD-L1的表达有不同的定义, 包括≥ 1%肿瘤细胞表达PD-L1或≥ 5%肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)表达PD-L1。目前研究较多的PD-1拮抗剂是Pembrolizumab和Nivolumab, PD-L1拮抗剂包括Avelumab和Atezolizumab。
Pembrolizumab在多种肿瘤中均获得良好的疗效, 已被美国FDA批准用于黑色素瘤的治疗, 在乳腺癌研究中也取得了一定成效。Ⅰ B期临床研究KEYNOTE-012主要探索Pembrolizumab单药治疗转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)的疗效, 65/111例(58.5%)患者为PD-L1+, 32例患者入组并接受Pembrolizumab治疗。在27例可评估的患者中, 1例达到完全缓解(complete response, CR), 1例部分缓解(partial response, PR), 5例患者病情稳定(stable disease, SD), 客观缓解率(objective response rate, ORR)为18.5%。中位总生存期(overall survival, OS)为10.2个月, 1年总生存率为41.1%。Ⅱ 期临床研究KEYNOTE-086将接受Pembrolizumab单药治疗的晚期三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)患者分别纳入两个队列, 队列A为既往接受过治疗的晚期TNBC患者, 不论PD-L1表达量; 队列B为PD-L1+未接受过晚期一线治疗的TNBC患者。队列A中62%患者为PD-L1+, 超过40%患者既往接受过三线及以上治疗。该研究表明队列B患者的ORR为23.1%, 明显高于队列A(5%), 因此该研究表明Pembrolizumab在一线和PD-L1+的晚期TNBC患者中疗效最佳。
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