CTLA-4(CD152)是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质, 表达于活化的CD4+和CD8+T细胞, 与T细胞表面的协同刺激分子受体CD28具有高度的同源性, 两者竞争结合其配体CD80(B7-1)或CD86(B7-2), 这类配体主要由包括树突状细胞在内的抗原提呈细胞表达。CTLA-4与其配体结合后抑制T细胞激活, 使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。Yu等发现间质组织中CTLA-4+ T细胞高水平表达及肿瘤细胞中CTLA-4低水平表达预示着更好的无进展生存期(progress-free survival, PFS)和OS, 这表明T淋巴细胞CTLA-4表达预示更好预后, 而肿瘤细胞CTLA-4表达预示着预后较差。
CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4的免疫效应刺激免疫细胞增殖, 进而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。目前研究较多的CTLA-4拮抗剂包括Tremelimumab和Ipilimumab。Vonderheide等在Ⅰ 期临床试验中发现, Tremelimumab联合依西美坦可使26例ER+/HER2-乳腺癌患者中的11例病情稳定12周或更长, 最佳ORR为42%。研究发现多数患者血清中CD4+和CD8+T细胞表达诱导性共刺激因子(inducible costimulator, ICOS)水平及ICOS+ T细胞/FoxP3+ Treg细胞比例明显上升, 表明CTLA-4信号通路成功阻断。
安全性分析显示Tremelimumab耐受性良好, 主要不良反应包括腹泻和血清转氨酶升高。CTLA-4拮抗剂在乳腺癌治疗的研究尚不成熟, 目前已有多个正在进行的临床研究探索CTLA-4拮抗剂联合化疗或PD-L1抗体治疗乳腺癌的疗效, 期待这些研究的结果(NCT02563925、NCT02658214、NCT03546686)。 1.3 联合治疗。
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