虽然 RAS 野生型转移性结直肠癌对帕尼单抗（Vectibix）治疗有反应，但仍有一部分病人对抗EGFR治疗反应很差。关于抗 EGFR 治疗耐药的研究已扩展到其它癌基因如 BRAF，该基因是 MAPK 途径中的一个激酶，作用于下游的 EGFR 和 RAS。许多回顾性分析证实 BRAF 突变结直肠癌预后差，对传统治疗耐药。
一项试验评估化疗耐药转移性结直肠癌接受伊立替康 + 西妥昔单抗治疗的反应率，13 个有 BRAF 突变的病人对治疗没有反应，PFS 趋向更短。另一项回顾性研究评估 519 转移性结直肠癌，8.7% 有 BRAF V600E 突变，这些病人的 PFS 和 OS 更短，与治疗无关。作者认为 BRAF V600E 突变提示预后更差，降低治疗反应率。
另一个回顾性分析包括 113 名转移性结直肠癌病人，曾接受过西妥昔单抗或是帕尼单抗（Vectibix）治疗，分析治疗与 BRAF 突变状态的关系。得出与上面相似的结论，而且体外实验中证实加入 Raf 抑制剂索拉非尼能够增加对治疗的反应率。根据这些数据现在的临床试验都采用西妥昔单抗 +BRAF 抑制剂联合治疗。
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