约15%-20%的乳腺癌患者雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及表皮生长因子受体(HER2)均为阴性,称之为三阴性乳腺癌(TNBC)。由于这类乳腺癌细胞生长不依赖三种受体,常规的靶向治疗和激素内分泌治疗均无效,侵袭性强,发病年龄早,易复发转移,复发高峰期在治疗后1-3年之间,5年内死亡率极高。
研究发现有相当一部分三阴性乳腺癌患者伴有乳腺癌易感基因(BReast CAncer susceptibility gene,BRCA)突变,直至2018年1月12日,FDA批准聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)抑制剂奥拉帕利(Olaparib)用于BRCA基因突变的HER2阴性的转移性乳腺癌,开启了乳腺癌靶向治疗的另一片天地。
PARP是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP,它作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。
而PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程,但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤,双链损伤仍可通过同源重组途径修复完成。如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变,使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限,导致双链损伤无法修复,从而增加了癌细胞对于PARP抑制剂的敏感性,对肿瘤细胞的合成造成致死作用以达到抗肿瘤目的。
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