第三代EGFR抑制剂被寄予了厚望，主要的原因也是EGFR第一代抑制剂的主要耐药原因的T790M突变，2015年11月全球第一个第三代抑制剂泰瑞沙获批，让无数一代抑制剂耐药患者看到了希望，但随着泰瑞沙在临床大规模应用，越来越多的患者出现新的耐药。第一个耐药的原因是C797S，也就是EGFR基因出现的另一个点突变。
在只有19外显子缺失的情况下，可以使用一代药物、二代药物。当然也有临床试验直接使用三代药物泰瑞沙。如果出现了T790M这一耐药突变，则使用第三代抑制剂，在这个过程如果患者又出现了C797S突变。这时就分两种情况，如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，则目前没有任何药物可以控制这种情况。
还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂和泰瑞沙。因此这也说明为何T790M和C797S的反式构型可以用第一代和第三代联合用药的方式解决。泰瑞沙耐药的机制还有MET扩增，这个情况可以使用卡博替尼、INC280这些药物、克唑替尼。另外还有EGFR基因下游的KRAS突变，这个情况就该使用司美替尼、曲美替尼了。
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