探索肺癌靶向药克唑替尼/赛可瑞的耐药机制

　　靶向药耐药是患者最不愿意遇到的问题，那么靶向药耐药的机制是什么呢？下面就来了解一下肺癌靶向药克唑替尼（赛可瑞）的耐药机制。1 ALK继发性耐药突变。ALK+ NSCLC患者出现继发性耐药问题，约37%归因于ALK继发性耐药突变。这其中又可以分为ALK激酶区突变（28%）和ALK基因拷贝数扩增（9%）。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制。体外和基于患者标本的研究揭示ALK+ NSCLC继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基因。在首例公开报道的克唑替尼耐药的病例的同一个肿瘤标本中即发现了L1196M和C1156Y的突变。

　　2 驱动基因转换。ALK+肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移。当使用克唑替尼阻断该信号通路时，肿瘤细胞会通过另外一些机制（如转换驱动基因）来激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长。该类型的耐药又被称为ALK不占优势的耐药。这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增。Doebele等。

　　3 肿瘤异质性。 NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。尽管最近几十年分子生物学技术的发展，让我们对NSCLC的认识从组织病理的水平深入到分子和遗传甚至单细胞水平，但是，对于肿瘤异质性及其导致有关的耐药问题，我们仍然缺乏更深入的了。事实上，我们已经在多种耐药肿瘤中观察到肿瘤异质性的存在。比如，对同一个ALK+ NSCLC患者的耐药肿瘤标本进行检测，分别鉴定出了两种不同的激酶区突变，而一些被鉴定的肿瘤细胞不存在这些突变。另一个患者的耐药标本则同时检测出了基因拷贝数扩增和突变。但是目前并不知道这些变异是否都存在于相同的细胞内。

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