自依鲁替尼出现后，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的预后得到显著改善，绝大多数患者能持续缓解。但作为靶向药，依鲁替尼已难逃耐药，那依鲁替尼耐药后怎么办呢？Woyach 教授认为，针对 17 号染色体缺失的患者，venetoclax 是标准治疗的合理选择；无 17 号染色体缺失的患者，可考虑 idelalisib 合用依鲁替尼。由于 PI3K 抑制剂疗效有限， idelalisib 最好作为长期治疗的过度方案。
对疾病的长期控制，Woyach 教授建议符合条件患者行低强度预处理后异基因造血干细胞移植，如患者条件不允许，则考虑嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗。复杂核型的 CLL 患者，考虑 BTK 抑制剂为基础的联合治疗；多次复发及复杂核型的年轻患者，依鲁替尼治疗后，缓解期可考虑造血干细胞移植。
无复杂核型或非进展型 Richter's 综合征的患者，建议采用化学免疫治疗，R-EPOCH 方案（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）疗效较好。所有进展为 Richter's 综合征的患者均应考虑造血干细胞移植。在临床试验中，为延长依鲁替尼耐药患者的缓解期，会采用新药加依鲁替尼联合治疗。该方案是否能够有效延长缓解期不得而知，但至少能够在一定程度上阻止复发。
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