卡博替尼能否改善转移性葡萄膜黑色素瘤的生存预后？

　　转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的生存预后很差，治疗选择也很有限。MET激酶可在UM上过度表达，既往研究提示MET抑制剂卡博替尼（cabozantinib）表现出肿瘤抑制活性。A091201是一项按照2:1随机入组的2期临床研究，评价了卡博替尼（每日60mg）与化疗（DTIC/TMZ）的无进展生存率（PFS）；并通过全外显子测序（WES）和转录组测序（RNAseq）研究了基线转移肿瘤样本（n=19；1例肺，18例肝）。研究者将组学数据与OS相关联，并对来自TCGA的mUM与原发性肿瘤进行比较（n=80）。

　　在46例患者中，肝转移和LDH升高分别占96%和63%。毒性与以前的卡博替尼和化疗报告相似。由于中期分析时PFS（p=0.964；HR=0.99）或OS（p=0.580；HR=1.21）均无差异，该试验已停止入组。在A091201研究中，WES显示肿瘤突变负荷为46±4（平均值±SEM），1年后OS曲线并无明显分离（p=0.14，双侧Wilcoxon秩和检验）。已知突变包括GNAQ/11、SF3b1、BAP1；新突变包括GOLGA6l10、PKD1L3和FAM228B。A091201和TCGA队列的基因表达特征在MET信号（p=7.87e-22）、T细胞炎症（p=0.004）、同源重组缺陷（p=0.004）、增殖（p=0.009）和低氧（p=5.2e-10）等存在显著差异（双侧t检验）。

　　肿瘤免疫细胞富集分析显示，相对于TCGA（双侧Wilcoxon秩和检验），mUM组的M1:M2巨噬细胞较低（p=1.2e-10）和Tregs（p=6.0e-21）较高的患者有显著差异。在A091201（p=0.02）中，上皮间充质转化基因表达特征与更差的OS显著相关，血管生成特征趋向显著（p=0.21）（对数秩检验）。OS分离（OS≤1年）与血管生成/免疫相关分子neuropilin 1的表达增加相关。这项研究结果为原发性和转移性葡萄膜黑色素瘤。

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