奥拉帕利(lynparza)上市前的临床研究有哪些？

　　提起PARP抑制剂，我们首先想到的一定是奥拉帕利（lynparza），然而它的上市之路并不是一帆风顺的，甚至差点中道“夭折”。2005年，两篇报道了BRCA突变的肿瘤对PARP抑制剂具有敏感性的文章同时于Nature发表，首次证实了PARP抑制剂与BRCA基因突变的合成致死效应。随后引发了PARP抑制剂研究的第二轮热潮，PARP抑制剂的研发开始进入精准治疗时期。2009年，一项Ⅰ期临床研究首次证实奥拉帕利在携带BRCA突变的卵巢癌等肿瘤的患者中具有显著疗效。2010年，另一项Ⅰ期研究发现，经奥拉帕利治疗后，铂敏感患者的疗效更好，携带BRCA突变的复发性卵巢癌铂敏感患者的客观缓解率（ORR）高达69%，而铂耐药患者为45%，铂抵抗患者仅为23%。

　　2011年，Iniparib针对三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验以失败告终，浇灭了许多科学家对于PARP抑制剂研究的热情。辉瑞和默克公司甚至将自家的卢卡帕利和尼拉帕利转卖。然而，令人大跌眼镜的是，正当大家将PARP抑制剂相关临床研究搁置时，2012年Iniparib被证实并不能抑制PARP酶活性，因此不能算是PARP抑制剂。与此同时，奥拉帕利在几项卵巢癌治疗方向的临床研究中都显示出了令人可喜的结果，得以再次进入大众的视线。其中Study19和Study42的研究结果直接促进了奥拉帕利上市。

　　Study19试验是一项安慰剂对照的Ⅱ期研究，结果显示，PARP抑制剂对于铂敏感复发患者维持治疗具有显著疗效。奥拉帕利组患者mPFS延长了近2倍（8.4 vs 4.8个月），疾病继续进展或死亡的风险相较于安慰剂组降低了65％，延长无进展生存（PFS）75%，并且13%的患者在5年时仍未进展[8]。而在Study42研究中，≥3线化疗的晚期铂耐药或不适合铂治疗的卵巢癌患者经奥拉帕利治疗后ORR达到34%，疗效十分显著。基于这两项研究，奥拉帕利获得维持治疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌的适应症。

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