多发性骨髓瘤(MM)的常规治疗主要有化疗、放疗、造血干细胞移植(HSCT）, 以及新型分子靶向药物。其中, 分子靶向药物中蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)是目前治疗MM最有效、最常用的药物之一。然而, 硼替佐米耐药性及复发率逐年升高, 其耐药机制尚未完全明确。因此, 进一步探讨硼替佐米耐药机制、寻找治疗多发性骨髓瘤的新靶点已成为亟待解决的问题。有研究显示, 外泌体在调节细胞耐药性上发挥重要作用。 然而, 外泌体在多发性骨髓瘤对硼替佐米的耐药机制尚无明确报道。
在首次确诊骨髓瘤的患者中, 针对硼替佐米耐受的类型采集外周血, 行超速离心法分离血清中的外泌体, 并用电镜技术、NTA法以及WB技术鉴定。用不同浓度的硼替佐米预处理骨髓瘤细胞, 选择合适的药物浓度, 再用不同浓度外泌体处理骨髓瘤细胞, 通过MTS法检测经外泌体处理的瘤细胞对硼替佐米的敏感程度。搜索外泌体数据库exocarta, 运用STRING绘制网络图和蛋白互作表格。结果外周血中分离出的囊泡主要分布在200 nm以下, 颗粒均值153 nm, 众数140.1 nm。WB检测外泌体标志蛋白CD63、Tsg101和Alix表达, 外泌体表达呈阳性。
经外泌体预处理的骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感度下降。在相同浓度硼替佐米(Bortezomib)预处理条件下, 随着外泌体处理时间、浓度的增加, 骨髓瘤细胞耐药能力愈强。数据库搜索到人血清外泌体蛋白ABCB1、ABCB4、PDCD6IP、EGFR等, 其中EGFR为网络节点。结论一定浓度的外泌体可作为信号载体介导多发性骨髓瘤细胞对硼替佐米的耐药。EGFR可能是引起外泌体促进骨髓瘤细胞硼替佐米耐药的关键蛋白。
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