BRAF抑制剂达拉菲尼与MEK抑制剂曲美替尼联用能治疗什么癌症？

　　靶向药物对于基因突变的癌症有着不错的治疗效果，而靶向药物联合治疗在某些癌症中更是能发挥巨大的作用。BRAF基因突变是肿瘤驱动突变，是影响恶性黑色素瘤预后的重要影响因素，其通过激活MEK/ERK信号通路促进肿瘤的发生发展。BRAF基因功能区或非功能区突变位点多达200多个，而V600是其突变的热点区域。BRAF突变大致可分为三类，即突变是否具有激酶活性（Ⅰ类，比如代表位点V600D/E/K/R）、激酶活性是否依赖于RAS活化（Ⅱ类）、BRAF基因二聚化（Ⅲ类）。突变位点不同，功能不同，决策亦不同；而“异病同治”理念目前仅限于探索阶段，临床上仍需根据突变位点、 分型以及病种特点来选择治疗策略。比如单靶点BRAF抑制剂的有效条件是Ⅰ类突变、单体构象和非RAS依赖；达拉非尼治疗V600E/K突变黑色素瘤的ORR可达50%。

　　BRAF抑制剂+MEK抑制剂对MAPK通路信号进行双重抑制，可进一步提高疗效，降低皮肤增殖毒性。COMBI-V、COMBI-D和COMBI-AD等研究已经证实，BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤，BRAF抑制剂+MEK抑制剂治疗具有增效减毒的显著优势。D+T可延缓BRAF抑制剂单药耐药，改善患者PFS、ORR和OS，延长治疗反应时间。D+T在晚期黑色素瘤以及辅助治疗方面展现了很好的临床数据及转化基础研究数据，推动黑色素瘤的临床实践。

　　中国黑色素瘤分型特点是肢端和黏膜型较多，且中国的BRAF突变黑色素瘤中，90%以上都是V600热点突变。相较于化疗，近年来靶向治疗使得BRAF突变晚期黑色素瘤患者的疗效明显提升，D+T的双药联合方案已经成为国内外指南推荐的一线治疗方案。斯璐教授从大家对BRAFV600突变患者使用BRAF抑制剂±MEK抑制剂的几个常规认识提出几方面问题，并结合国内外研究寻找答案。

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