达拉非尼与曲美替尼方案是晚期BRAF突变肺癌患者的最优选择

　　曲美替尼联合达拉非尼对晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效优于BRAF抑制剂单药达拉非尼或维莫非尼。BRAF抑制剂应用后，下游MEK-ERK通路被激活，因此BRAF V600E抑制剂联合MEK抑制剂可以双重抑制MAPK通路，进一步提高疗效，改善ORR和PFS。临床试验数据显示，晚期BRAF V600E突变患者采用曲美替尼联合达拉非尼治疗，无论是一线还是二线，ORR均能达到60%以上，是BRAF抑制剂单药治疗ORR的2倍之多；PFS也显著优于单药(联合治疗一线PFS：10.9m；二线：10.2m)。因此，曲美替尼联合达拉非尼的治疗方法目前是BRAF V600E突变晚期NSCLC人群的最优选择。

　　未来，我们需要在耐药机制方面进一步的探索，通过再活检、ctDNA检测等方法来了解耐药机制。目前已知的最重要的耐药机制之一是MEK突变，如MEK1突变，以及NRAS、KRAS突变，这些都是未来研究的探索方向。针对MEK1突变引起的耐药，研发新一代MEK抑制剂，由于抑制MEK又会使下游ERK激活，因此，我们甚至可以尝试联合应用ERK抑制剂，抑或联合ERK抑制剂、BRAF抑制剂的治疗。在结直肠癌中存在表皮生长因子受体(EGFR)信号通路激活，因此在结直肠癌中可应用EGFR单抗联合，但在NSCLC和黑色素瘤中并不适用。

　　免疫治疗是当前临床关注的焦点，但BRAF突变NSCLC患者应用免疫治疗的获益有限。在BRAF V600E突变的黑色素瘤中，一项曲美替尼、达拉非尼联合PD-1/PD-L1单抗治疗的临床试验正在进行中，期待结果的公布。总之，BRAF抑制剂的耐药机制非常复杂，有必要进行组织活检、液体活检等来明确发病机制，以作出适应性的治疗方案调整。曲美替尼和达拉非尼的组合疗法在BRAF V600E突变NSCLC患者中显示出了优异的疗效，但还需要探索耐药、疾病进展的机制，从而进一步改善PFS。

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