三代EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制非常复杂，FLAURA研究中一线应用三代药物奥希替尼治疗后的耐药机制分析未发现获得性EGFR-T790M突变的证据，最常见的耐药机制为MET扩增和EGFR-C797S突变，其他机制包括HER2扩增、PIK3CA和RAS突变等。
AURA3研究中对二线应用三代药物奥希替尼治疗后的耐药机制分析(n=73)发现奥希替尼的耐药机制具有异质性，且每个事件的发生数量都很少，最常见的耐药机制是获得性EGFR突变（其中最常见的是EGFR C797X）和MET扩增，19%的患者具有一种以上耐药相关改变，49%的患者发生T790M丢失。奥希替尼二线治疗后发生T790M丢失的患者PFS更短，C797S/G是奥希替尼获得性耐药最常见的机制。
奥希替尼治疗后发生C797S/T790M突变的患者中，98%以上为顺式突变。有项研究共纳入了来自AURA17研究的107例中国患者，末例患者首次给药(LSFD)后24个月发生疾病进展，采集患者基线和疾病进展时的配对血浆游离DNA，采用覆盖75个基因突变位点的NGS芯片进行检测。
同时在治疗过程中，采用微滴数字PCR动态监测EGFR突变的变化(L858R, Ex19Del, T790M 和C797S)，进一步探索三代药物奥希替尼的耐药机制，研究人员从Guardant Health数据库中选择了存在C797S突变的肺腺癌患者，对2015年6月至2017年6月期间的所有患者使用Guardant360 NGS分析进行了全面的ctDNA检测，使用Integrated Genomics Viewer软件确定了T790M和C797S顺/反式构型。
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