达沙替尼或可用于原发性骨髓纤维化的治疗

　　达沙替尼主要用于慢性粒细胞白血病和有费城染色体阳性的急性淋巴细胞血病的治疗。但近期有研究结果发现，达沙替尼对于原发性骨髓纤维化（PMF）同样有治疗效果，其疗效主要体现在缩小脾脏体积、改善生质量、部分逆转骨髓纤维化，有望恢复骨髓造血，可能由于治疗时间短，目前患者尚未观察到细胞遗传学缓解。

　　用药一周大多数患者能观察到显著的缩脾效果，5-8周能达到较稳定的缩脾状态，脾脏较基线缩小2/3左右。分析发现，17 例经过达沙替尼治疗后脾脏明显回缩的患者中，16 例均存在 JAK2、MPL 或 CALR 基因突变，1例未接受检测。4 例脾脏回缩不明显的患者中，3 例不存在上述基因突变，1 例未接受检测。这一结果提示达沙替尼的缩脾效果可能与患者是否存在基因突变有关，存在基因突变的患者缩脾效果可能更佳。PMF患者的骨髓造血组织被纤维组织代替，骨髓中纤维组织增生与异常的巨核细胞大量增加有关，巨核细胞分泌的血小板衍生生长因子(PDGF)、β-转化生长因子(TGF-B)等是一组与结缔组织增生有关的生长因子，这些因子共同刺激纤维细胞增生，是导致PMF患者骨髓纤维化进展的多种生长因子。

　　伊马替尼是一种可以作用于BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶小分子抑制剂，此外也可以作用于PDGF、c-KIT、JAK2等激酶，一方面抑制PDGFR酪氨酸激酶的活性，阻断P13K/AKT信号通路，对巨核细胞起促凋亡作用，另一方面通过减弱JAK2/c-KIT磷酸化，抑制信号通路的传导，对骨髓增殖性疾病起到治疗作用。达沙替尼是一种多靶点激酶抑制剂，其活性优于伊马替尼，体外研究发现其对于BCR-ABL激酶的抑制作用为伊马替尼的325倍，除了能够靶向抑制BCR/ABL激酶，从而阻断依赖BCR/ABL的信号转导途径的活化外，它还能够抑制PDGFR、c-KIT和Ephrin激酶，以及Src家族激酶，提示达沙替尼在骨髓纤维化中有抗纤维化作用。

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