尼达尼布抑制肿瘤生长的可能机制

　　本研究的理论基础是进一步了解尼达尼布抑制pca生长进程的机制途径，因为我们之前已经证明这种药物延缓了临床前(转基因)pca25小鼠模型的肿瘤发展。在此，我们已经证明，暴露于药物降低细胞活力和克隆能力，除了增加e-cadherin的表达，导致减少运动和侵袭性的pc3细胞。这种抗血管生成药物通过降低基因表达和细胞周期进程中关键分子的水平而导致pca细胞周期阻滞，显示出一种全新的作用模式。重要的是，免疫功能低下的小鼠在接受尼达尼布治疗后，肿瘤体积和细胞增殖明显减少，关键的血管生成分子水平下降。本研究结果揭示了尼达尼布抑制肿瘤生长的可能机制。在异种移植小鼠模型中，观察到的效应包括增殖指数降低，导致肿瘤细胞祖细胞减少和肿瘤进展停滞。

　　这些效应归因于尼达尼布能够影响与细胞周期进程和细胞周期阻滞相关的关键基因的表达，导致肿瘤细胞逃避正常的细胞周期调节，并阻止雄激素依赖性和非依赖性pca细胞的不受控制的细胞增殖。细胞分裂周期(cdc)20和25a通过延迟细胞进入细胞周期c27的s期和g2/m期而导致细胞周期阻滞在g1期，而cdks2、4和6等主要细胞周期检查点调节蛋白及其阳性调节蛋白(如cyclind1、e和a)的下调则导致细胞周期阻滞在g1期。此外，观察到的转录因子e2f家族成员的下调也可能阻止癌细胞中与dna合成相关的关键基因的表达。此外，尼达尼布的暴露增加了cdkn1和2等周期蛋白依赖性激酶抑制剂的活性，这些抑制剂与生长停滞和dna损伤诱导因子45(gadd45)一起起着细胞周期进展的负向调节作用，gadd45是一种已知在介导几种化疗药物的抗癌活性中起作用的肿瘤抑制剂。体内实验证实了尼达尼布效应导致细胞周期阻滞，pc3异种移植物中肿瘤细胞周期蛋白d1水平和增殖率降低，这有助于降低接受药物的动物的肿瘤体积。超过90%的pca相关患者的死亡率与肿瘤在体内扩散的能力有关。

　　因此，促进e-cadherin表达的物质，如尼达尼布，可能会阻止emt的表达，这些物质可能会导致癌症的转移，上皮细胞向间充质细胞转变(emt)是细胞-细胞粘附丧失和基底膜侵袭的拥有属性，尼达尼布抑制肿瘤生长的可能机制。事实上，在这项研究中提出的尼达尼布治疗后pc3细胞的侵袭率下降，伴随着e-cadherin表达上调的pca细胞暴露于药物。值得注意的是，尼达尼布暴露在高转移的pca细胞系如pc3中也表现出抗迁移/侵袭作用。Zhou等人(2009年)已经证明e-cadherin的过度表达抑制了pc3细胞的侵袭，而这种蛋白的击倒能够恢复该细胞系的侵袭能力，证实了我们的研究结果。

　　肿瘤新生血管/血管生成在癌症进展中起着重要作用，因此，自197136以来，抗血管生成药物已被证明可以补充常规治疗，认为阻断肿瘤中新血管的形成可以抑制癌症的发展和进展。在本研究中，我们已经证明了尼达尼布在减少异种移植瘤血管生成方面的效果，因为在两个实验中，cd31免疫染色测定的肿瘤微血管密度显着降低，得出结论，不仅在肿瘤发展的早期阶段给药是高效的，而且在血管生成已经建立的情况下也是如此。微血管密度是血管生成的标志，也是判断肿瘤预后的标志。

　　此外，还通过巢蛋白免疫染色对微血管密度进行了敏感性分析，发现巢蛋白的表达与pca38预后差有关。我们观察到，在肿瘤生长早期接受尼达尼布的动物新生血管密度显着降低，尽管后来接受该药物治疗的动物血管生成也显着降低nestin表达。这就解释了为什么当肿瘤细胞已经分泌了血管生成因子时，尼达尼布能够更有效地降低接受药物的动物肿瘤组织中重要的促血管生成分子的水平。结合降低酸性和碱性fgf及pd-ecgf的水平，该药物除了影响伤口愈合外，还降低了内皮细胞的增殖和存活，在血管生成和血管生成中起重要作用。此外，经过尼达尼布治疗后，我们观察到两调节蛋白和endoglin水平下降，这两种致瘤因子刺激细胞侵袭和胃动素，并发现新形成的血管的内皮细胞中两调节蛋白和内皮素水平上升，尼达尼布肿瘤43的血管生成素水平也下降。重要的是，尼达尼布还降低了内皮素水平，内皮素是由内皮细胞和上皮性肿瘤细胞分泌的一种蛋白质，在常氧条件下可激活缺氧反应，增加基质金属蛋白酶(mmps)，增加癌细胞的侵袭性。有可能通过降低内皮素水平，尼达尼布也能有效地降低mmp-9的表达，这可能导致肿瘤侵袭性和转移减少。

　　综上所述，本研究认为尼达尼布是治疗pca的一种有前途的药物，尼达尼布抑制肿瘤生长的可能机制，因为它对肿瘤细胞和血管生成有很强的抑制作用，从而导致肿瘤生长和发展的减缓。机制研究表明，尼达尼布的抗癌作用与肿瘤早期明显的抗增殖作用和抑制新生血管生成有关，而在更多的肿瘤中，药物作用主要与对促血管生成分子的显着抑制有关，导致对肿瘤生存必不可少的血管生成支持减少。尼达尼布可以在国内的药店买到吗？服用尼达尼布要多少钱一个月？详情请扫码咨询：