细胞有效地阻止了奥希替尼耐药性的产生

　　细胞有效地阻止了奥希替尼耐药性的产生，奥希替尼为治疗复发的egfr阳性肿瘤的nsclc患者提供了一种有效的治疗选择。此外，奥希替尼最近已经在第一线测试的egfrm患者，其中大多数是t790m阴性，并发现有一个有希望的中位数无进展生存19.3个月。然而，奥希替尼和其他tki单一疗法并不能治愈，因此必须确定其他的治疗策略，以延长患者的疗效。Egfrtki耐药的潜在临床分子机制日益被认识。例如，t790m、met或her2扩增和pik3ca突变与对早代tkis的抗性有关。类似地，临床上对奥希替尼的抵抗机制包括egfr-c797s突变或通过met或her2的旁路信号转导。这提供了一个挑战，识别分子抗性片段，将响应新的目标组合。然而，根据这里提供的数据，我们假设通过糖酵解和氧磷的双重阻断使肿瘤细胞受到凋亡或代谢应激，具有发展这种抗性机制潜力的积极分裂细胞库将显着减少。

　　此外，由于我们的数据表明，这种策略可以有效地跨越不同的细胞背景和耐药机制，这种方法可以提供一个更通用的战略，以抗击异种肿瘤的耐药性。有趣的是，当我们在体外培养出奥希替尼抗性细胞系后，我们发现它们对oxphos抑制剂的敏感程度与亲本相同，即使存在奥希替尼。这一发现对于设计一种潜在的治疗策略至关重要，它表明当奥希替尼/oxphos抑制剂组合放在奥希替尼敏感肿瘤的前面时，患者获益最大，而这种组合一旦肿瘤群中建立了抗药性，则几乎不会带来任何益处。然而，最初对奥希替尼/selumetinib组合表现出敏感性的抗性细胞系在体外和体内(数据未显示)都表现出快速再生。虽然介导这种“双重抵抗”的机制尚不清楚，但它的迅速发作可能排除了基因改变，而代谢适应是观察结果的一种可能的解释。苯乙双胍抑制奥希替尼/selumetinib抗药性的能力支持了这一假设，尽管对“双抗”品系更仔细的代谢分析是有保证的。

　　最近对二甲双胍抗癌潜力的兴趣爆发了，然而，关于临床效益的研究结果基本上是不确定的。二甲双胍需要通过有机阳离子转运蛋白(oct1)主动转运到细胞中，转化细胞中这种蛋白的表达通常很低或不存在。在我们目前的研究中，我们发现在所测试的氧磷抑制剂中，二甲双胍对抑制奥希替尼抵抗效果最差，3c，即使在超临界剂量下也是如此。苯乙双胍虽然在糖尿病治疗中停止使用，但作为一种肿瘤药物，它比二甲双胍具有优势，它不需要oct1介导的转运进入细胞，而且是一种更有效的复合物i的抑制剂。苯乙双胍的主要不良反应是严重的乳酸性酸中毒，但有证据表明敏感性是由基因决定的[37]，早期筛查易感患者，结合对血乳酸的仔细监测可以减轻不良反应的可能性。因此，这种药物有望用于癌症治疗，特别是在lkb1-null肺癌[20]以及我们的研究和其他人提出的联合治疗策略中。然而，这里和其他地方提供的数据也指向了小分子复合i抑制剂的治疗潜力，如bay87-2243，它们在高纳摩尔范围内具有效力，支持这类复合i抑制剂的进一步药物开发努力，这类抑制剂可能具有更有利的安全性。

　　这项研究的结果不仅可能与egfr驱动的肺腺癌有关，也可能与糖酵解主要由致癌基因驱动的其他癌症有关。特别是，这些数据类似于用途径特异性抑制剂处理的braf突变黑色素瘤细胞的代谢适应性，其中乳酸的产生被抑制，线粒体蛋白质水平增加。我们注意到，最近的一项报告显示，在用途径抑制剂治疗egfr突变细胞后，线粒体等蛋白质显着上调。然而，我们没有发现任何奥希替尼介导的线粒体等基因在mrna或蛋白质水平的上调。我们确实观察到预处理奥希替尼后pc9细胞的基础氧消耗量略有增加，尽管nci-h1975细胞的类似处理没有引起基础氧消耗量的变化。结果表明，即使在车辆控制细胞中，最大呼吸速率也大致相当于基础呼吸速率。

　　类似地，奥希替尼抗性株系基础呼吸维持在接近最大水平，无论是奥希替尼处理还是selumetinib处理，基础呼吸均无显着变化。根据我们的数据，我们推测未经治疗的egfrm细胞中oxphos活性维持在较高水平，并且奥希替尼诱导的糖酵解抑制细胞变得强烈依赖于oxphos代谢产生能量。因此奥希替尼/phenformin联合阻断了oxphos活性所提供的代谢“逃逸路线”，而且细胞有效地阻止了奥希替尼耐药性的产生。我们引人注目的体外数据显示，通过与oxphos抑制剂同时治疗可以抑制奥希替尼耐药性，这提出了一个问题，即这是否可以在体内复制。不幸的是，在体内模拟奥希替尼抵抗是困难的，因为奥希替尼对egfr突变异种移植物的效力，在连续给药的情况下没有观察到抵抗。为了避免这个问题，我们用奥希替尼单独或与苯乙双胍、二甲双胍或塞卢美替尼联合治疗携带nci-h1975异种移植瘤的动物28天，然后监测动物肿瘤再生情况。

　　细胞有效地阻止了奥希替尼耐药性的产生，单独用奥希替尼治疗的动物在治疗开始后大约50天开始再生。结合奥希替尼和phenformin导致第63天比奥希替尼单独肿瘤大小下降，接近统计学显着性(p=0.054;单因子方差分析)。二甲双胍治疗也得到了类似的结果。值得注意的是，尽管奥希替尼/selumetinib联合应用在转基因肺癌模型中非常有效，但selumetinib联合奥希替尼/phenformin联合应用并没有改善模型中的奥希替尼/phenformin联合应用。总之，我们已经证明egfrt790m抑制剂抑制osicoltinisis，并且同时使用oxphos抑制剂延迟或阻止抗药性的出现。进一步的临床前研究，例如在基因定义的egfrt790m驱动的肺腺癌小鼠模型中，将是将这一临床前发现转化为潜在治疗机会的关键。我们认为这可能是一种广泛应用的联合治疗策略，可以增强奥希替尼和其他egfrtkis在非小细胞肺癌患者中的疗效。奥希替尼多少钱一盒？奥希替尼一个疗程多少钱？详情请扫码咨询：