索拉非尼(Sorafenib)剂量对肝细胞癌获得性可逆耐药性的影响

　　获得性逃避抵抗是使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 索拉非尼（Sorafenib）治疗肝细胞癌 (HCC) 的主要限制。最近的研究结果表明，对索拉非尼的耐药性可能具有可逆的表型。此外，已提出反应性丧失是由于患者的索拉非尼血浆水平逐渐降低。

　　在最近的临床研究中，据报道，在患有 HCC、黑色素瘤和其他实体瘤 的小群患者的疾病进展时，索拉非尼的暴露量下降高达 50%。在接受 TKI 伊马替尼治疗的 GIST 患者中也进行了类似的观察，但与索拉非尼一样，其根本原因尚不清楚。在这里，在携带 HCC 异种移植物的小鼠中证实了临床观察，并确定了可能的机制。然而，这种现象在可逆电阻中的参与似乎很复杂。

　　随着时间的推移减少药物暴露的机制

　　在患者中，抗癫痫药物或利福平对 CYP3A4 的药理学诱导显着降低了索拉非尼（Sorafenib）的暴露量，表明该代谢途径的关键作用。除了降低代谢物水平外，酮康唑或咪达唑仑对 CYP3A4 的抑制作用对暴露几乎没有影响，这是预期的，因为只有 5% 的口服剂量被 CYP3A4 代谢 。肿瘤中药物代谢的自动诱导在很大程度上被低估了耐药性。体内首次发现索拉非尼对 CYP3A4 的肿瘤诱导可能是导致药物水平下降的原因。这一结果与 TKI 吉非替尼和舒尼替尼可诱导癌细胞系中 p450 酶 CYP1A1 表达的发现一致，而索拉非尼尚未显示这一点。尽管肝脏代谢具有关键作用，但在治疗期间未观察到肝脏诱导 CYP3A4，这与之前的观察结果一致。

　　肿瘤 CYP3A4 诱导不能解释无肿瘤小鼠中较弱的索拉非尼下降。其他因素，如药物结合血浆蛋白水平、肠道吸收减少和其他代谢途径（如 UGT1A9）的参与，可能导致宿主和患者体内索拉非尼水平的变化。由于在异种移植研究中小鼠的肿瘤：体重比很高，肿瘤依赖性机制的重要性在这里可能被夸大了，进一步强调了后续研究的必要性。

　　此处使用的索拉非尼剂量 (30 mg/kg) 在转换为人体等效剂量后被认为较低。血浆浓度（~20,000 ng/mL）在小鼠研究范围内，但高于患者（<10,000 ng/mL，每天两次 400 毫克）。在人类中，N-氧化途径比在小鼠中更明显，这里观察到的 N-氧化物水平证实了这一点。尽管 CYP3A4 诱导可能会产生更高的 N-氧化物百分比，但不能排除生成的代谢物被清除太快而无法直接定量。或者，观察到的代谢物水平可能表明肿瘤对药物水平的影响很小。事实上，无论肿瘤是否存在，P-STAT3 和皮疹模式（潜在的药效学标志物）都相似，但药代动力学和药效学之间的关系可能很复杂。

　　剂量递增作为治疗策略

　　在选定的 RCC 和 HCC 患者群体中，缓慢增加索拉非尼（Sorafenib）的剂量或在进展时增加剂量已证明具有耐受性和抗肿瘤活性。剂量逐步升级也可用于重新建立足够的暴露水平。在这里，无论体重减轻状态如何，所有小鼠的剂量都同时加倍。这并没有证明是有效的：抗肿瘤活性增加但耐受性差。低于预期的血浆药物水平也发生在剂量增加的患者中很常见，这可能表明药物吸收饱和或在较高剂量时药物溶解度差。

　　根据此处提供的数据，治疗性血浆药物监测可能低估组织内的药物水平变化，这可能意味着错过优化剂量的机会。根据毒性增加剂量是一种替代方法。此处首次显示，小鼠皮疹重现了 TKI 治疗患者皮疹和 HSFR 的观察结果。皮疹在长达 6 周的时间内高速发展，与早期治疗反应相关并且在大约 50 % 的病例中趋于改善，模仿报告的皮肤毒性严重程度降低。因此，如与患者 AUC 的相关性所表明的，皮疹改善可能与药物水平下降直接相关。体重减轻和皮疹模式之间的分离似乎与临床发现一致，并且可能与肠道中较高的未吸收药物浓度有关 。为了控制过度的体重减轻，应该包括剂量中断，这也可能有助于使肿瘤重新敏感。将剂量增加与短暂的治疗中断相结合的优化策略可能至少保持一些抗肿瘤活性，同时延长生存期。在 RCC 中使用与舒尼替尼类似的策略的回顾性研究已实现 PFS 和 OS 的延长。

　　作为耐药机制的索拉非尼（Sorafenib）水平下降

　　乍一看，全身药物水平的变化似乎与耐药相关，因此为无法传播到新宿主的可逆耐药表型提供了可能的机制。与肿瘤进展和 P-STAT 信号相关的组织索拉非尼水平。还发现宿主和肿瘤细胞之间的相互作用对耐药性至关重要。然而，假设微血管密度与抗肿瘤作用直接相关，治疗期间微血管密度没有变化表明药物水平仍然足以长期抑制血管生成。因此，药物水平下降可能是产生耐药性的次要因素或促成因素。同样，剂量递增减缓了肿瘤生长，但并不能直接阻止肿瘤进展或有效治疗耐药性疾病。这或许可以解释为什么索拉非尼剂量递增的益处通常是短暂的。

　　总之，索拉非尼（Sorafenib）在小鼠体内的水平随着时间的推移而下降，但其在抵抗中的作用尚不清楚。增加剂量可能是一种有效的策略；然而，需要更耐受的方案，特别是对于肝功能受损的 HCC 患者。还观察到“裸”小鼠皮疹与药物水平之间的关系。鉴于皮疹作为许多生物抗癌药物的副作用的频率，这些结果可以扩展到研究皮疹作为药物疗效的潜在生物标志物的影响。尽管耐药性仍然是一个复杂的问题，但采用毒性指导方法的个体化治疗方案有可能增强目前可用的 TKI 用于癌症治疗的活性。微信扫描下方二维码了解更多：