乐伐替尼(lenvatinib)对各种肝癌具有强大的抗肿瘤活性

　　不可切除的肝细胞癌(uHCC)是世界上最致命和最普遍的癌症之一，目前对uHCC的全身治疗选择有限。乐伐替尼（lenvatinib）是一种靶向血管内皮生长因子受体(VEGFRs)和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的多受体酪氨酸激酶抑制剂，最近在一项uHCC的3期研究中，通过统计证实与索拉非尼相比具有非劣效性，证明了其对总生存率的治疗作用。在这里，我们研究了乐伐替尼（lenvatinib）在临床前HCC模型中抗肿瘤活性的机制。9个人HCC细胞系的体外增殖实验显示，lenvatinib选择性地抑制FGF信号激活的HCC细胞的增殖，包括表达FGF19的Hep3B2。Lenvatinib以浓度依赖性的方式抑制FGFR1-4底物FRS2的磷酸化。乐伐替尼（lenvatinib）抑制Hep3B2.1‐7和SNU‐398异种移植瘤的体内肿瘤生长，并降低肿瘤组织内FRS2和Erk1/2的磷酸化。在PLC/PRF/5异种移植模型和两个HCC患者来源的异种移植模型中，Lenvatinib也具有抗肿瘤活性，并可能降低肿瘤微血管密度。这些结果表明，乐伐替尼（lenvatinib）在不同的HCC模型中具有一致的抗肿瘤活性，靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其抗HCC肿瘤活性的基础。

　　乐伐替尼（lenvatinib）是多种酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGFRs和FGFRs 。特别是，与索拉非尼相比，lenvatinib对FGFR1-4的有效活性是其独特的特点。除了激酶谱，两种药物与靶激酶的结合模式也不同。在这里，我们发现lenvatinib也以V型结合模式与FGFR1结合，同源建模和对接模拟表明，与FGFR2、FGFR3和FGFR4的结合模式与FGFR1相同。因此，lenvatinib和sorafenib在分子特性上的差异可能是这两种药物药理活性和作用机制差异的基础。

　　越来越多的证据表明，在HCC中激活FGF信号通路有助于其恶性发展17,19,20,21,23,26。因此，我们检测了lenvatinib对9种HCC细胞株的抗增殖活性，结果表明，lenvatinib对激活FGF信号通路的HCC细胞株具有抑制活性；这种增殖抑制伴随着抑制FRS2磷酸化。这些结果表明，乐伐替尼（lenvatinib）的选择性抗增殖活性是基于抑制激活的FGF信号通路。在异种移植瘤中也观察到lenvatinib对FGF信号通路的抑制作用。在HCC模型中，lenvatinib对肿瘤FGF信号通路的抑制作用如何促进其抗肿瘤活性，需要进一步研究。Sorafenib对RAF激酶2,27有抑制活性，作用于受体酪氨酸激酶的下游和ErK1/2的上游。然而，在目前的研究中，索拉非尼在异种移植瘤中对激活FGF通路的HCC细胞株的增殖既没有选择性，也没有p‐Erk1/2的下调，这表明索拉非尼可能不会影响这些临床前HCC模型中的FGF信号通路。

　　据报道，约1 / 3到1 / 2的HCC患者中存在涉及FGFR4及其同源配体FGF19的自分泌激活FGF信号。因此，靶向FGFR4有望成为治疗uHCC的有效方法。事实上，一种选择性FGFR4抑制剂最近在晚期HCC患者的1期临床试验中显示，在FGF19阳性疾病中提供客观的临床活性35。在这里，我们证明了乐伐替尼（lenvatinib）在过表达FGF19的肝癌异种移植模型中抑制肿瘤生长并抑制FGF信号通路。相比之下，索拉非尼在体外和体内均未影响FGF信号通路，提示在FGF19过表达的HCC模型中，两种药物的作用模式不同。

　　因为hcc是高血管生成的，所以抗血管生成治疗是一种很有前景的治疗方法。在实验中，不管FGF信号通路的激活状态如何，乐伐替尼（lenvatinib）都能抑制所有肝癌移植瘤模型中的肿瘤血管生成，这表明lenvatinib在肝癌模型中的抗肿瘤活性是抑制血管生成的基础。lenvatinib的抗血管生成活性比索拉非尼更强，特别是在PDX模型中。越来越多的证据表明，FGF作为促血管生成因子，诱导抗VEGF治疗逃逸。在异种肝癌移植模型中，抗bFGF单克隆抗体抑制血管生成，并与索拉非尼联合具有附加效应42。我们之前发现lenvatinib靶向VEGF和FGF诱导的血管生成，因此，乐伐替尼（lenvatinib）不仅可以阻断VEGFR，还可以阻断FGFR，这可能是其在HCC模型中有效抗血管生成和抗肿瘤活性的原因。

　　最近，一种抗程序性死亡‐1 (PD‐1)抗体，nivolumab，在1/2期研究(NCT01658878)中对uHCC患者提供了有临床意义的应答，表明肿瘤免疫调节在uHCC的抗肿瘤作用中也发挥了重要作用。有趣的是，在临床前模型中，VEGF调节免疫反应，靶向VEGF提高抗PD‐1治疗的活性。此外，FGFR3激活与膀胱癌中T细胞的低浸润有关，并且FGF信号通路参与肿瘤免疫。考虑到这些发现，进一步的研究对于阐明lenvatinib介导的VEGFR和FGFR双重阻断对HCC模型肿瘤免疫的影响至关重要。这些研究可能为临床应用lenvatinib的抗肿瘤活性和分子机制提供了新的见解。

　　总之，我们证明乐伐替尼（lenvatinib）对各种肝癌模型具有强大的抗肿瘤活性，包括异种移植细胞系和PDX模型，并且在肝癌肿瘤细胞中阻断激活的FGF信号通路和有效的抗血管生成活性是这些抗肿瘤活性的基础。微信扫描下方二维码了解更多：