索拉非尼(Sorafenib)的起始剂量强度是否影响生存

　　索拉非尼（Sorafenib）已被证明可以提高晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的生存率，但是，全剂量可能难以耐受。本研究的目的是确定索拉非尼的起始剂量和平均剂量强度是否影响生存。

　　方法

　　纳入并回顾性分析了 2008 年 1 月至 2016 年 7 月在加拿大多个省份接受索拉非尼治疗的 HCC 患者。主要终点是开始服用索拉非尼全剂量与减少剂量的患者的总生存期 (OS)。二级分析比较了不同平均剂量强度组的 OS。使用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 比例风险模型评估生存结果。进行倾向评分分析以解释治疗偏倚和混杂因素。

　　结果

　　在纳入的 681 名患者中，289 名患者 (42%) 以全剂量开始使用索拉非尼。开始全剂量和减量剂量的中位生存期分别为 9.4 个月和 8.9 个月 (P= .15)。在倾向评分匹配和调整潜在混杂因素后，生存率仍然没有差异（HR 0.8，95% CI，0.61-1.06，P= .12）。几乎一半的患者 (45%) 接受的剂量强度 < 50%。平均剂量强度 > 75%、50%-75% 和 < 50% 的中位生存期分别为 9.5 个月、12.9 个月和 7.1 个月 (P= .005)。在多变量模型中，起始剂量（HR 1.16，95% CI 0.93-1.44，P= .180）和平均剂量强度与生存率无关。

　　结论

　　与全剂量相比，开始 HCC 患者服用减少剂量的索拉非尼（Sorafenib）可能不会影响生存。索拉非尼的平均剂量强度也可能不影响生存。

　　这项针对 HCC 患者的大型多中心研究证实，与全剂量相比，以较低剂量开始索拉非尼（Sorafenib）不会影响 OS。虽然在单变量分析中接受 50%-75% 剂量强度索拉非尼的患者的生存率似乎更高，但多变量和倾向评分分析表明剂量强度不影响生存率。此外，索拉非尼起始剂量或剂量强度与索拉非尼因不良事件停药之间没有关系。

　　本研究的结果与其他研究的结果一致，这些研究检查了索拉非尼的起始剂量及其对其他 HCC 患者人群的生存率的影响。两项较小的日本研究发现，HCC 患者开始全剂量或半剂量索拉非尼治疗后的 PFS 和 OS 相当。美国对退伍军人医院接受治疗的几乎完全是男性患者的研究也显示，与减少剂量相比，以全剂量开始索拉非尼的 OS 没有差异。

　　与美国的研究一样，我们还能够确认，通过以全剂量与减少剂量开始，索拉非尼因不良事件而停药的比率没有差异。此外，由于患者偏好而导致的索拉非尼停药率不受起始剂量的影响。这些发现很重要，因为以较低剂量开始索拉非尼治疗的主要原因是尽量减少不良事件的发生和/或严重程度。单个高级别不良事件可能导致治疗医师或患者停止索拉非尼治疗。多个较低级别的不良事件也可能导致患者要求停止治疗。这项研究的结果表明，以全剂量或减量剂量开始索拉非尼不会因耐受性差而影响停药率，因此任何一种开始策略都是合理的。

　　由于不良事件，开始服用全剂量索拉非尼（Sorafenib）的患者可能很快需要显着减少剂量，而开始服用降低剂量索拉非尼的患者可能会在没有毒性的情况下迅速增加剂量。在我们的数据中，大约 30% 开始减少索拉非尼剂量的患者在治疗期间增加了剂量，而几乎一半开始服用全剂量的患者需要减少剂量。这与 SHARP 和亚太试验的结果一致，他们报告索拉非尼的剂量分别减少了约 26% 和 30%。由于这些可能性，索拉非尼的起始剂量可能不是评估治疗剂量与停药率/毒性或死亡率之间相关性的最佳参数。假设索拉非尼整个治疗过程中的剂量强度对生存率的影响大于起始剂量。在 SOFIA 研究中，接受半剂量或更多索拉非尼治疗 70% 的患者与维持全剂量或半剂量治疗少于 70% 的其余患者相比具有更好的 OS（21.6 个月）期间（9.6 个月）（P= .0006）。在他们的多变量分析中，全剂量索拉非尼被证明是死亡率的独立预测因子。由于剂量强度类别不同，因此很难直接将这些结果与我们的研究进行比较。然而，我们确实发现在平均剂量强度低于 50% 的情况下服用索拉非尼的患者有死亡率增加的趋势。这是意料之中的，因为与其他两组相比，该组的基线表现状态最低，并且最终他们可能接受了亚治疗剂量的索拉非尼治疗。在单变量分析中，与平均剂量强度大于 75% 的索拉非尼患者相比，平均剂量强度为 50%-75% 的索拉非尼患者似乎具有更好的生存率。尽管 50%-75% 的平均剂量强度组比其他组经历了更多的不良事件。另一种可能的解释是，50%-75% 组的患者更有可能因药物相关毒性而接受剂量减少，从而使他们能够在更长的时间内使用索拉非尼，从而获得更好的生存率。虽然许多接受平均剂量强度 >75% 的患者可能没有经历过严重的不良事件，但有些患者可能尽管有毒性但拒绝减少剂量，更早地停止治疗并因此导致生存率下降。

　　我们发现，与未进行任何剂量调整的患者相比，索拉非尼（Sorafenib）的剂量调整，无论是将剂量增加还是减少到最佳水平，似乎都可以导致更长的治疗持续时间和更好的 OS。对于以降低的剂量开始索拉非尼的患者，随后的剂量增加可能是由于出色的耐受性，剂量增加可能导致索拉非尼提高到更好的治疗水平。如上所述，减少剂量可以让患者长期接触索拉非尼，从而提高生存率。相反，没有减少剂量的患者可能由于更多的毒性而更早地停用索拉非尼，或者由于暴露于亚治疗药物而没有任何毒性。

　　开始服用全剂量索拉非尼（Sorafenib）的患者比开始服用减少剂量的患者接受治疗的时间略长。可能存在选择偏倚，即以减少剂量开始的患者可能不如以全剂量开始的患者好。考虑到 SOFIA 研究和本研究的结果，目标是使患者接受平均剂量等于或大于半剂量的索拉非尼治疗可能是合理的，但不一定推动最高剂量强度，尤其是老年或身体不适的患者。

　　总之，这项研究表明，索拉非尼（Sorafenib）治疗期间的起始剂量和剂量强度可能不会影响 HCC 患者的生存。由于不良事件或患者偏好而导致的治疗中断率似乎也不受索拉非尼这些给药特征的影响。微信扫描下方二维码了解更多：