阿西替尼/阿昔替尼治疗的肾细胞癌患者的高血压

　　当用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC) 患者时，血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的抑制剂经常诱发高血压。该分析表征了在 AXIS 试验中接受 VEGF 通路抑制剂阿昔替尼（阿西替尼）或索拉非尼治疗的患者的高血压和高血压相关事件。AXIS 是一项随机 III 期研究，比较阿西替尼与索拉非尼在既往系统治疗失败后转移性 RCC 患者中的疗效。排除未控制的高血压患者，但允许使用降压药物控制的高血压患者参与。高血压管理指南包括调整或添加抗高血压药物和/或阿西替尼或索拉非尼的剂量减少、中断或停药。N = 359) 和 103 (29.0 %) 名接受索拉非尼治疗的患者 (N = 355)，分别有 55 名 (15.3 %) 和 38 名 (10.7 %) 患者报告了 3 级高血压，1 名 (0.3 %) 每组患者。高血压相关事件导致阿西替尼剂量中断 (n = 46; 12.8 %)、剂量减少 (n = 16; 4.5 %) 或停药 (n = 1;0.3%)。大约 50% 接受阿昔替尼治疗的 3 级或 4 级高血压患者持续治疗≥9 个月。<1% 的阿西替尼治疗患者出现高血压相关后遗症。在 RCC 患者中，阿西替尼治疗期间比索拉非尼更频繁地观察到高血压，但阿西替尼引起的高血压很少导致治疗中断或心血管后遗症。提出了在阿昔替尼治疗期间监测血压和管理高血压的建议。

　　接受阿昔替尼（阿西替尼）治疗的患者的高血压相关病史、高血压后遗症和临床管理：

　　阿昔替尼治疗患者记录的高血压相关病史包括心绞痛 (n = 4)、脑血管意外 (n = 2)、心肌梗塞 (n = 6)、心肌缺血 (n = 8) 和短暂性脑缺血发作 (n = 2)。在这些患者中，有 7 人在研究中报告了高血压 AE，但没有人经历过额外的心血管事件。

　　在阿昔替尼治疗的患者中，个体高血压相关后遗症的发生率通常较低（<1%）。在经历了高血压相关后遗症的 9 名患者中，有 7 名在治疗的前 8 周内报告了高血压作为 AE 或血压升高，根据临床或家庭监测。剩下的两名患者中的一名在治疗的前 8 周内家庭血压读数从 120/80 增加到 140/90 mmHg，在停用氨氯地平后 1 天。

　　基于家庭和诊所血压监测，高血压事件通过抗高血压药物治疗进行管理和阿西替尼剂量中断 (12.8 %)、剂量减少 (4.5 %) 和/或停药 (0.3 %)。在 56 名出现≥3 级高血压的阿西替尼治疗患者中，30 名 (53.6 %) 继续阿西替尼治疗≥9 个月。

　　19 名 (5.3 %) 接受阿昔替尼治疗的患者在研究期间出现低血压；其中，有 8 名 (42.1 %) 患者报告了高血压、加速性高血压或血压升高。在大多数情况下，低血压被认为是由阿西替尼剂量调整或中断和/或抗高血压治疗引起的。一名接受阿西替尼治疗的患者报告了需要住院治疗的严重低血压 AE，并与容量不足、恶心、呕吐、急性肾功能衰竭和肾前性氮质血症有关；研究者认为该事件与阿西替尼治疗无关。

　　阿昔替（阿西替尼）尼治疗期间的血压趋势：

　　在接受阿西替尼的患者中，最大和最后一次治疗中临床血压读数的中值高于基线读数，但在阿西替尼停药后恢复到基线。使用从基线开始的舒张压变化观察到类似的趋势。

　　尽管高血压是阿西替尼组中第二大最常报告的治疗出现的 AE，并且在接受阿西替尼与索拉非尼治疗的患者中报告的频率更高，阿西替尼的潜在高血压相关后遗症的发生率较低。在没有增加阿昔替尼剂量的患者中，高血压、蛋白尿和甲状腺功能减退的发生率略高（整个研究中每天两次≤5mg；数据未显示）。这些结果应谨慎解释，因为患者不是前瞻性随机接受剂量增加超过每天 2 次 5 mg 起始剂量或不增加剂量，并且剂量增加是根据个体患者的耐受性在方案中指定的。正如之前报道的，高血压早在阿西替尼或索拉非尼治疗的第 1 天就发生了]。发生所有级别高血压的中位时间与基线抗高血压药物的使用无关；然而，在阿西替尼组中，基线时未接受抗高血压药物治疗的患者发生≥3级高血压的时间几乎是其两倍。这可能反映了根据护理标准对基线时接受抗高血压治疗的患者进行更密切的监测，导致更早报告≥3 级高血压的趋势。或者，已经接受抗高血压药物治疗的患者可能在生物学上更容易受到早期阿昔替尼引起的高血压的影响。

　　在 AXIS 试验中，根据 CTCAE 3.0 对高血压的严重程度进行分级。本版本中高血压的定义不包括血压 140-150/90-100 mmHg 的患者，并且 2 级和 3 级高血压的定义重叠，临床医生在高血压分级时可能会不一致。在试验开始后进行了更新，包括类似于高血压预防、检测、评估和治疗国家联合委员会的建议的高血压分级定义，即在 2 级高血压的定义中包括 BP ≥ 140/90 mmHg。未来应用标准化的、不那么模糊的高血压定义和分级将有助于识别和治疗在接受 VEGF 靶向药物的同时发生高血压的患者。

　　阿西替尼组和索拉非尼组的高血压危象和高血压相关后遗症的低发生率以及 27 天和 25 天的高血压中位持续时间（数据未显示）分别表明 AXIS 试验指南管理高血压是有效的。然而，在非试验环境中接受 VEGF 通路抑制剂治疗的患者的高血压管理可能更具挑战性，其中患者不需要满足临床研究的严格资格标准。在患者的高血压管理与RCC接受索拉非尼已在别处报道。根据 AXIS 试验的临床经验和可用数据，我们建议临床医生与患者和其他从业人员合作，制定策略，在阿西替尼治疗过程中监测血压，并积极管理治疗引起的高血压。

　　在阿昔替尼（阿西替尼）治疗前，临床医生应评估患者的血压状态、抗高血压药物的使用和心血管危险因素。使用过去和现在的血压测量值，患者可分为血压正常、不受控制的高血压、药物控制的高血压或药物控制的次优高血压。高血压未得到控制的患者可以使用短效抗高血压药物进行快速滴定治疗，一旦稳定，在开始使用阿昔替尼之前改用长效药物。对于高血压控制不佳的患者，可能会增加当前药物的剂量或添加新药物。对心血管疾病危险因素（例如心脏病、外周血管疾病、肾脏疾病或糖尿病）的治疗前评估是必不可少的，因为有一种或多种危险因素的患者在阿西替尼治疗期间可能需要更密切的监测。同样地，其他可能与血压升高相关的预先存在的疾病，例如动脉血栓栓塞、糖尿病或心脏病，应积极治疗。临床医生应了解患者是否正在接受高血压诱导药物，例如类固醇或激素，如果阿昔替尼引起高血压，这可能会使管理复杂化。微信扫描下方二维码了解更多：