阿西替尼(Axitinib)联合紫杉醇/卡铂可延长晚期黑色素瘤的生存期

　　在晚期黑色素瘤中，使用血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制的同步化疗并未显示出优于单独化疗的额外益处。我们测试了强效 VEGF 抑制剂阿西替尼（Axitinib）的给药，然后是紫杉醇/卡铂，以确定阿西替尼停药期间肿瘤增殖的增强是否会导致持续的化学敏感性。

　　方法：

　　我们在 ECOG 体能状态为 0-1 且器官功能正常的转移性黑色素瘤患者中进行了一项前瞻性 II 期试验。在每个 21 天治疗周期的第 1-14 天服用阿西替尼 5 毫克 PO 每天两次，并在第 1 天从第 2 周期开始给予卡铂 (AUC=5) 和紫杉醇 (175 mg m-2)。3'-脱氧在第 1 个周期的第 1、14、17和 20 天，对 5 名患者进行了-3'-18F-氟胸苷 (18F-FLT)-PET 扫描以评估肿瘤增殖。对所有患有 BRAF 的患者进行了分子谱分析皮肤、肢端或粘膜黑色素瘤。

　　结果：

　　治疗耐受性良好。最常见的 3 级 AE 是高血压、中性粒细胞减少和贫血。未观察到 4 级非血液学 AE。在阿西替尼假期期间，完成18 次F-FLT-PET 扫描的五名患者中有四名显示 SUV 值增加（23-92%）。在 36 名可评估的患者中，有 8 名通过实体瘤中的反应评估标准确认为 PR。总体而言，20 名患者有 SD，8 名患者有 PD 作为最佳反应。中位 PFS 为 8.7 个月，中位总生存期为 14.0 个月。五名 BRAFV600E/K患者的 PFS 显着低于没有这些突变的患者。

　　结论：

　　阿西替尼（Axitinib）、卡铂和紫杉醇在 BRAF 野生型转移性黑色素瘤中耐受性良好且有效。3'-Deoxy-3'-18F-氟胸苷-PET 扫描显示阿西替尼停药期间增殖增加。

　　虽然黑色素瘤是一种血管肿瘤，但在化疗中加入 VEGF 抑制作用的尝试并未取得成效。在目前的研究中，我们表明，在短暂的 7 天治疗假期后，给予强效 VEGF 受体抑制剂阿西替尼（Axitinib），然后进行细胞毒性化疗对转移性黑色素瘤非常有效，产生 8.7 个月的中位 PFS 和中位 OS 为 14.0个月。该 PFS 与不含阿西替尼的紫杉醇/卡铂的临床试验数据（中位 PFS=4.1-4.5 个月）相比具有优势和阿昔替尼单药治疗（中位 PFS=3.9 个月）。中位 PFS 也优于 VEGF 靶向药物联合化疗，如卡铂和紫杉醇与贝伐单抗（中位 PFS=5.6 个月）、白蛋白结合型紫杉醇与贝伐珠单抗（中位 PFS=4 个月），以及乐伐替尼与口服替莫唑胺（中位 PFS=5.4 个月）。有点令人惊讶的是，阿西替尼联合紫杉醇/卡铂的中位 PFS 超过了过去 3 年内批准用于转移性黑色素瘤的几种新药的中位 PFS：vemurafenib（中位 PFS=5.3 个月）、dabrafenib（中位 PFS） =5.1 个月）和易普利姆玛（中位 PFS<3 个月）。阿西替尼联合卡铂和紫杉醇的中位 OS 优于伊匹单抗（中位 OS = 13.2vs10.1-11.2 个月），尽管当前研究中的患者往往年龄较大（中位年龄 = 64.5vs56.8–57.5 岁），更有可能基线 LDH 升高（58%vs37.2–38.7%），这是生存的负面预后因素。这一点尤其值得注意，因为针对 VEGF 联合化疗的大型随机试验未能证明接受 VEGF 抑制剂治疗的患者的肿瘤反应、PFS 或 OS 有显着改善。尽管这些交叉试验比较只是假设生成，但这些数据支持在随机化 III 期设置中进一步测试阿西替尼与卡铂和紫杉醇。

　　我们的临床数据还表明，与单独使用阿西替尼（Axitinib）或化疗的历史数据相比，根据 2 周和 1 周停药时间表给予阿西替尼与卡铂和紫杉醇的组合可延长 PFS，而不会增加客观肿瘤反应率.事实上，良好的 PFS 和 OS 并不总是与客观的肿瘤反应相关，虽然总体反应率仅为 22%，但超过一半的患者在 6 个月时无进展。

　　总之，阿西替尼（Axitinib）联合紫杉醇/卡铂在晚期 BRAF 野生型转移性黑色素瘤中延长了疾病控制和生存期，并且具有可接受的毒性。该组合的中位 PFS 和 OS 与最近批准的药物 vemurafenib 和 ipilimumab 在转移性黑色素瘤中的临床试验数据相比具有优势，值得在随机 III 期设置中进一步测试。微信扫描下方二维码了解更多：