达拉非尼和曲美替尼联合治疗黑色素瘤引起的心脏压塞

　　BRAF 和 MEK 抑制剂 (BRAF/MEKi) 是原癌基因 BRAF 突变的转移性不可切除黑色素瘤的靶向治疗。与单药治疗相比，据报道，达拉非尼和曲美替尼的组合增加了心血管毒性。本病例报告记录了由这种联合治疗引起的心包积液和心脏压塞的 4 级心脏治疗紧急不良反应。

　　一名 52 岁男性患有临床 II 期不可切除黑色素瘤，BRAFV600E突变，开始接受达拉非尼和曲美替尼治疗。他主诉全身水肿，体重增加了 27 公斤。这进展为呼吸急促，他接受了超声心动图检查，发现心脏压塞。进行了紧急心包穿刺术。在心包液的实验室分析中没有证实明确的病理学。重新开始治疗导致心脏压塞，并通过电视辅助胸外科 (VATS) 进行心包切开术。心包活检显示非特异性慢性炎症。停止使用达拉非尼和曲美替尼以及利尿剂治疗外周水肿。心包穿刺术和心包切开术后心脏功能恢复正常。

　　结果：

　　用达拉非尼和曲美替尼治疗引起显着的外周水肿和心包积液，导致心脏压塞。Naranjo 评分表明治疗引起的心包积液和心包填塞可能存在关联。

　　转移性黑色素瘤的治疗选择在过去十年中不断发展。BRAF 突变的存在为使用 BRAF 抑制剂（如 vemurafenib 和达拉非尼）进行治疗提供了选择。通过重新激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径，与 MEK 抑制剂（如曲美替尼）联合治疗可提高总体生存率，从而对治疗产生耐药性。对治疗靶点的 MAPK 信号通路的了解提示了与这些治疗相关的心血管毒性的病理生理学解释。双重抑制对 MEK-ERK 活性的影响上调了簇分化 47 (CD47)，这是一种导致一氧化氮生物利用度降低的跨膜蛋白。一氧化氮和前列环素被认为具有血管保护作用。

　　MEK 和 BRAF 抑制剂的严重不良反应并不常见，通常发生在治疗的最初几天或几个月后。在 III 期 COMBI-d 试验中，5% 的患者报告了与治疗相关的心脏不良事件，表现为左心室射血分数降低。

　　有 31% 的患者报告了显着的外周水肿（在 MEKi 中更常见），但没有通过同步超声心动图来评估对心脏功能的影响。

　　据报道，BRAF 抑制剂会导致高血压和心电图上看到的 QT 间期延长。与达拉非尼不同，我们有关于 vemurafenib 引起的与积液和心包填塞相关的心包炎的报告。Mahoney 等人证明了心脏压塞和 vemurafenib 中断的适当治疗，导致完全解决与恢复治疗的能力。

　　在 I 期研究中，7% 的接受曲美替尼治疗的患者发生心肌病（定义为心力衰竭、左心室功能障碍或左心室射血分数降低）。在 Binimetinib 和 Selumetinib 的 II 期试验中，选择性 MEK 抑制剂显示出不同程度的心脏功能障碍。心肌病发病的中位时间为 63 天（范围：16-156 天）。

　　在这种情况下，我们在初次就诊时确实考虑了因易普利姆玛导致的心包积液迟发性发作。这已在接受易普利姆玛的患者中看到。完成易普利姆玛后 24 周迟发性心包填塞的类似报告与双侧胸腔积液和复发性免疫单关节炎有关，提示自身免疫现象。

　　临床试验表明，10% 至 40% 接受 ipilimimab 治疗的患者出现 3 至 4 级免疫相关不良事件，如小肠结肠炎、肝炎、皮炎和内分泌病。不到1%有心包炎、肾炎、肺炎、脑膜炎、葡萄膜炎或溶血性贫血。免疫反应通常会在数月内演变，并且可以解释不良事件的延迟时间。在我们的患者中，重新启动 ipilimumab 后没有出现不良事件，可以自信地将其排除为罪魁祸首。

　　达拉非尼和曲美替尼的使用增加将揭示更多的心血管并发症，这可能归因于“双重打击假说”。心脏毒性是两个事件的总和，如高血压、心脏缺血或暴露于有毒药物，导致由 BRAF/MEK 抑制剂引起的临床明显心脏损伤。

　　恶性黑色素瘤靶向治疗的复杂性可能导致重叠毒性。MEK和BRAF抑制剂的许多副作用类似于免疫检查点抑制剂和抗PD-1抑制剂。我们将这名患者的外周水肿和心包积液归因于曲美替尼和达拉非尼的组合，因为再次激发导致心包积液和心包填塞立即复发。

　　根据主题演讲 029 试验，我们将患者改为 1 mg/kg 易普利姆玛，持续 4 个周期和派姆单抗 2 mg/kg。他继续出现轻度不良事件，例如 1 级红斑皮疹，但左心室射血分数没有降低或心包积液复发。令人欣慰的是，停用达拉非尼和曲美替尼后，心脏功能完全恢复正常。

　　据我们所知，这是第一例因达拉非尼和曲美替尼联合治疗而导致心包积液和心包填塞的报告病例。BRAF/MEK 抑制剂的 4 级治疗出现的不良反应凸显了治疗期间心血管监测的必要性。微信扫描下方二维码了解更多：