帕博西尼(palbociclib)剂量调整的主要原因

　　由于在临床实践中广泛实施将帕博西尼（palbociclib）添加到内分泌治疗中，越来越多地认识到骨髓抑制是一种可能导致剂量调整的毒性。我们旨在表征使用 palbociclib 观察到的毒性，导致剂量修改和处方者偏好修改 palbociclib 剂量以响应临床试验背景之外的治疗相关毒性。

　　方法

　　我们对导致剂量和时间表修改的治疗相关不良事件 (AE) 以及晚期激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 患者发生剂量修改的方法进行了一项单一机构的回顾性研究(HER2) 阴性乳腺癌接受 palbociclib 和内分泌治疗。

　　结果

　　从 2/2015 到 10/2016，确定了 100 名患者纳入本研究。使用帕博西尼和内分泌治疗导致 38.0% 的患者因 AE 导致剂量调整，18.4% 的患者需要随后的剂量调整。大多数帕博西尼剂量修改发生在前 2 个周期期间。3-4 级中性粒细胞减少症占 palbociclib 剂量调整事件的 54.8%。大多数提供者 (65.8%) 将帕博西尼的剂量从 125 mg 减少到 100 mg 作为他们首选的剂量调整方法，而其他提供者的剂量从 125 mg 减少到 75 mg (10.5%) 并将时间表改为 125 mg 每隔一天 (7.9%) ）。在年龄≥ 65 岁的亚组中确定了 palbociclib 剂量修改和随后的剂量变化的可比率。在该组中，剂量调整最常见于 3-4 级中性粒细胞减少症，主要发生在第 1 个周期，

　　结论

　　中性粒细胞减少仍然是帕博西尼剂量调整的主要原因，大多数调整发生在前两个周期内。年龄较大（≥ 65 岁）不影响帕博西尼耐受性。我们的研究结果提供了临床试验之外的背景，为正在进行的评估基于 palbociclib 的疗法的安全性和可行性的研究提供信息。

　　帕博西尼（palbociclib）最初是在 PALOMA 1 研究中接受治疗的少数患者的基础上获得批准的。PALOMA 2 和 PALOMA 3 试验包括 700 多名患者，并确认 3 级和 4 级中性粒细胞减少是 Palbociclib 和内分泌治疗最常见的副作用。参加注册试验的患者通常根据预先指定的纳入标准，根据体能状态、年龄和有限的既往治疗进行严格选择。新药的非临床试验经验很重要，因为常规临床实践中的药物毒性可能比临床试验环境中观察到的更常见或更严重。我们人群中 3 级和 4 级中性粒细胞减少症的发生率 (54.8%) 与上述研究报告的发生率相当。尽管我们认识到我们的研究是通过专门的乳腺肿瘤内科诊所进行的，可能并不完全代表社区肿瘤学实践，但我们也观察到对 palbociclib 使用非标准剂量修改方案，这反映了现实世界的可变性个人提供者实践模式。例如，说明书建议提供者在每个周期的第 1 天为 3 级中性粒细胞减少症保留 palbociclib，在 1 周内检查 CBC，如果恢复到 ≤ 2 级，则在下一个周期恢复相同剂量；对于 3 级中性粒细胞减少症 > 1 周、复发性 3 级中性粒细胞减少症、伴有发热和/或感染的 3 级中性粒细胞减少症或 4 级中性粒细胞减少症，建议将剂量减少至下一个较低剂量。对于 1-2 级血液学和非血液学毒性，无需调整剂量。对于 ≥ 3 级非血液学毒性，建议保留帕博西尼直至症状消退至 1-2 级并在下一个较低剂量恢复。在我们的研究中，我们看到 1-2 级中性粒细胞减少 (4.8%)、1-2 级血小板减少 (9.4%)、2 级疲劳 (2.4%)、2 级粘膜炎 (7.1%)、1 级肾损伤的剂量调整。 2.4%），以及由于年龄导致的预期耐受性（4.7%）。在通过持有帕博西尼并在下一个周期恢复或无限期持有管理的 6 名患者 (15.8%) 中，其中两名患者最终需要调整剂量。我们还观察到通过每隔一天给药和直接将剂量减少到每天 75 mg 的方式进行修改共同强调了每个提供者自由裁量权的管理实践的可变性。

　　总之，在晚期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的内分泌治疗中加入帕博西尼导致 38.0% 的患者因 AE 进行剂量调整，18.4% 的患者需要后续剂量改变。大多数帕博西尼剂量修改发生在前两个周期。帕博西尼剂量调整的最常见原因是 3-4 级中性粒细胞减少症 (54.8%)。大多数提供者 (65.8%) 将 palbociclib 的剂量从 125 mg 减少到 100 mg，作为他们在需要时首选的剂量调整方法。2-3 级粘膜炎占导致剂量调整的 AE 的 9.5%，我们描述了第一例帕博西尼相关肺炎；两种毒性都需要进一步确认和表征。我们的研究结果提供了临床试验之外的背景，可以为正在进行的更大尺寸和前瞻性设计的研究提供信息，以评估基于帕博西尼（palbociclib）的疗法的安全性和可行性。本研究受限于其回顾性设计。然而，我们的数据为了解医生的处方模式提供了有用的见解，同时他们对使用新药物感到满意。

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