达拉非尼和曲美替尼治疗不良反应管理

　　晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗方法继续变得更加复杂。化疗正在让位于更新的方法，例如免疫检查点抑制剂和靶向治疗，以提高疗效和改善结果。达拉非尼加曲美替尼联合疗法于 2014 年首次被批准用于治疗携带BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤。 2017 年，美国食品和药物管理局基于 ≈ 65% 的反应批准了该联合疗法用于具有相同突变的 NSCLC 患者率和中位无进展生存期为 10-11 个月。BRAF突变是黑色素瘤的高频事件（≈ 50%），而肺癌的总发病率 ≈ 2%，但数量相似，因为该疾病的发病率很高。作为 NSCLC 治疗的一种新方法，达拉非尼加曲美替尼具有独特的毒性特征，这对于未使用该组合治疗黑色素瘤患者的胸部和一般肿瘤学护理提供者来说可能并不熟悉。在使用达拉非尼加曲美替尼治疗期间，可以观察到常见的不良事件，例如发热、疲劳和恶心，以及一系列较不常见的皮肤、眼部和出血事件。先前在转移性黑色素瘤方面的经验表明，可以有效管理这些事件，以提高患者的生活质量并减少不必要的停药。

　　达拉非尼联合曲美替尼在BRAFV600E 突变型非小细胞肺癌患者中显示出显着的临床活性，从而获得美国食品和药物管理局的批准。尽管该组合具有可控的安全性特征，但胸科专家或普通肿瘤学家可能并不熟悉与该方案相关的许多毒性。转移性黑色素瘤患者联合用药的广泛临床经验为识别和管理与达拉非尼加曲美替尼相关的不良事件提供了丰富的策略。医学肿瘤学家可以使用这些来增强对毒性的早期识别并促进有效管理，从而提高患者的治疗质量。

　　使用较老的靶向药物治疗 NSCLC 时观察到的不良事件特征已得到充分表征。例如，表皮生长因子受体抑制剂与皮肤事件、腹泻、口腔溃疡和食欲不振有关，而针对ALK重排的药物会导致恶心和呕吐、腹泻、便秘、疲劳和视力改变。达拉非尼加曲美替尼的组合具有独特的、有时具有挑战性的毒性管理要求。

　　在BRF113928 试验中，93 名既往未接受治疗 (n= 36) 或接受过治疗 (n= 57) 的转移性BRAFV600E 阳性 NSCLC 患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，其中 53 名 (57%) 的治疗时间超过 6 个月，27 (29%) 治疗≥1 年。发热、疲劳、恶心和皮肤干燥是总体上最常见的事件，发热最常导致剂量减少、中断或停药。其他事件包括一系列皮肤、眼部和出血性疾病 。值得注意的是，研究中没有发生与治疗相关的死亡。

　　dabrafenib 联合曲美替尼治疗黑色素瘤的临床经验提供了关于不良事件管理的大量信息，表明可以有效管理这些事件，以提高患者的生活质量并减少不必要的停药。

　　在所有适应症中，发热始终是达拉非尼加曲美替尼最常见的不良反应，导致 NSCLC 患者剂量减少 (10%)、中断 (27%) 或停药 (2.2%) 的频率高于任何其他事件。发热与达拉非尼治疗特别相关，被定义为在没有感染的情况下体温≥38.5°C。相关反应可能包括流感样疾病、细胞因子释放综合征和全身炎症反应综合征。可能会发生严重的非感染性发热事件，定义为严重的发热事件并发低血压、脱水（需要或不需要静脉输液）、严重的僵硬或寒战，或在没有其他可识别病因的情况下肾功能衰竭。dabrafenib 引起发热的潜在机制尚不完全清楚，但已假设与 dabrafenib 代谢物有关。

　　黑色素瘤研究的经验表明，最初的发热发生在治疗的前 3-4 周，尽管它可以在治疗的第一天和治疗后的几个月内发生。平均而言，发烧持续约 9 天。通常，有一半经历发热的患者会出现通常持续 4-5 天的复发事件。

　　需要注意的是，发热与治疗反应或临床结果无关，并且没有基线特征可以预测病情的发展。

　　在开始使用达拉非尼加曲美替尼之前，建议患者被告知出现发热的可能性，并提醒患者注意相关影响，例如寒战或颤抖、脱水、低血压、头晕或肾脏问题。还应鼓励患者在接受达拉非尼加曲美替尼治疗时立即报告发烧或相关症状。如果确实发生了发热，推荐的行动方案是排除感染，但如果发热是不推荐的，则不建议进行感染性检查（即，全血细胞计数、综合代谢组以及血尿培养）不复杂，没有局部症状的证据。如果发热严重，应监测血清肌酐。

　　指南通常建议根据发烧程度停用药物。如果患者的体温为 38.5°C–40°C，则可以暂停使用达拉非尼，直到发烧消退，然后以相同或更低的剂量水平恢复，而曲美替尼的给药可以照常继续。如果发热超过 40°C 或并发寒战、低血压、脱水或肾功能衰竭，应停用这两种药物直至发热消退，之后可在较低剂量水平恢复或在认为必要时永久停药。除了官方指南之外，治疗黑色素瘤患者的临床经验表明，治疗发热最有效的方法是在出现首发症状时立即中断达拉非尼和曲美替尼。对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药可用于控制症状。

　　在因发热而中断剂量后恢复治疗时，如果患者之前有严重发热反应或与并发症相关的发热，可使用退热药作为二级预防。如果体温在 3 天内没有恢复到基线水平，或者对于与并发症相关但没有活动性感染的发热事件，可以使用皮质类固醇（例如，每天 10 毫克泼尼松）至少 5 天。皮质类固醇被认为比减少剂量或退热药作为复发性发热的二级预防更有效。微信扫描下方二维码了解更多：