乐伐替尼(lenvatinib)对中期HCC的治疗反应

　　乐伐替尼（lenvatinib），这是一种口服多激酶剂，充当VEGFR 1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，PDGF受体α，KIT抑制剂，和RET。2 期研究证明了晚期 HCC 患者的良好治疗反应和可接受的毒性，客观反应率 (ORR) 为 37%，根据实体瘤反应评估标准 (mRECIST) 评估，24%，如由 RECIST ver.1.1 评估。中位进展时间 (TTP) 为 7.4 个月，中位总生存期 (OS) 为 18.7 个月。REFLECT 试验是一项全球 3 期研究，旨在比较乐伐替尼和索拉非尼作为一线治疗的效果。REFLECT 试验的关键合格标准是无手术治疗指征、巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 中期或晚期、Child-Pugh A 级以及既往未接受全身治疗。在 REFLECT 试验中，乐伐替尼（lenvatinib）在 OS 方面不劣于索拉非尼（13.6 个月与 12.3 个月；风险比 (HR) 0.92）。乐伐替尼还显示出更高的 ORR（mRECIST 为 40.6%，RECIST 1.1 版为 18.8%）、更好的 TTP（中位数，7.4 个月）和更好的无进展生存期（PFS；中位数，7.3 个月）。根据美国肝病研究协会 (AASLD) 指南 2018，乐伐替尼（lenvatinib）被推荐用于 TACE 后进展的 BCLC 晚期患者和 BCLC 中期患者。欧洲肝脏研究协会 (EASL) 还推荐乐伐替尼用于 BCLC 晚期（门静脉主干无肿瘤血栓形成）和 HCC 出现进展或不适合儿童患者的局部区域治疗。 Pugh A 级和良好的体能状态 (PS)。

　　目前，乐伐替尼（lenvatinib）广泛用于晚期肝癌的治疗。虽然现实世界的证据越来越多，但关于乐伐替尼治疗的综合结果的报道很少。此外，还有很多问题没有解决。而瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗（限于血清甲胎蛋白 (AFP) 水平≥ 400 ng/mL）被确定为索拉非尼进展后的治疗，但尚未完全阐明在乐伐替尼进展后有效的治疗。虽然乐伐替尼对 BCLC 中期患者的疗效和安全性很有希望，但尚未充分讨论引入乐伐替尼和从其他治疗（包括 TACE）转换的时机。乐伐替尼对这些患者的疗效和安全性仍然未知，因为 REFLECT 试验排除了接受全身治疗的患者，以及门静脉主干侵犯、胆管侵犯、肿瘤肝脏占位率≥50% 和 Child-Pugh 的患者B级。

　　在一项 3 期研究中，乐伐替尼（lenvatinib）治疗患者的中位 PFS 报告为 7.3 个月（95% 置信区间 (CI) 5.6-7.5），而一些回顾性研究报告中位 PFS 为 4.3-9.8 个月。我们的回顾性研究报告称，在多变量分析中，BCLC 中期与 PFS 显着相关（中位 PFS；中期为 8.0 个月，晚期为 4.0 个月）。未接受过治疗的患者和接受过先前治疗的患者之间的 PFS 没有差异。与没有肝外扩散的患者相比，肝外扩散患者的 PFS 更短。另一项回顾性研究表明，CP-5A、肿瘤大小 ≥ 40 mm 是显着的预处理因素，甲状腺功能障碍和食欲减退的发生率与较差的 PFS 相关。本研究的结果表明，良好的肝功能、较小的肿瘤大小和治疗期间对 AE 的谨慎管理有助于延长 PFS。小野等人。据报道，4 周时 RDI > 70% 与 PFS 相关。高桥等人。显示，与 RDI < 75% 的患者相比，8 周时 RDI ≥ 75% 的患者表现出更好的 PFS。这些研究表明，维持 RDI 与更长的 PFS 相关。因为肝功能和早期肿瘤分期将在获得高 RDI 方面发挥重要作用，正如我们上面提到的，对 BCLC 中期（或低肿瘤负荷）患者给予全剂量乐伐替尼预计会产生良好的效果。 PFS。AE 的管理对于获得良好的 PFS 至关重要。

　　在 3 期研究中，中位 OS 为 13.6 个月（95% CI 12.1-14.9）。中位OS显示为7.1-13.3个月，根据一些回顾性研究，和改性ALBI（mALBI）等级2b或3，Child-Pugh分级类B， BCLC 晚期和升高的 C 反应蛋白被发现是重要的不利因素。虽然根据一项回顾性研究，索拉非尼的起始剂量不影响 OS ，与较低 RDI (≤67%) 的患者相比，乐伐替尼 (lenvatinib) 较高 RDI (>67%) 的患者在八周时具有显着更好的 OS 。然而，在解释 OS 的结果时需要谨慎，因为之前许多报告中的观察期是不够的。因此，有必要进行具有足够随访期的进一步研究来调查 OS 的预测因素。

　　这些真实世界研究的结果主要来自日本。根据 REFLECT 试验的日本亚群分析，日本患者年龄较大，体重较轻，PS 较好，血清 AFP 水平较低，并且更常见的是 BCLC 中期和潜在的 HCV 肝病与 REFELCT 试验的总体人群相比。日本患者的 OS 优于 REFLECT 试验的总体人群（17.6 个月 vs. 13.6 个月），这可能与 HCC 分期低、血清 AFP 水平低以及接受抗癌治疗的患者比例高有关乐伐替尼（lenvatinib）后。因此，这些趋势可能会在这些现实世界的研究中发现，可能有必要注意对现实世界研究结果的解释。微信扫描下方二维码了解更多：