相比之下，CAR结合了抗原结合结构域（最常见的是由抗体可变结构域衍生的单链可变片段（scFv）），TCR?链的信号结构域，以及受体（如CD28，OX40和CD137）的共刺激结构域。CAR克服了工程化TCR的某些局限性，例如需要MHC表达，MHC特性和共刺激信号。由Kuwana和Eshhar领导的小组首次表明了，这些类型的合成受体分子能够使T细胞识别MHC非依赖性靶标。与MHC限制无关的CAR识别，使CAR-T细胞具有显着的抗肿瘤优势，因为肿瘤免疫逃逸的主要机制之一就是肿瘤细胞MHC相关抗原提呈的丢失。目前CAR-T细胞的一个局限性是它们需要靶向肿瘤细胞表面上的抗原。
事实上，使用第一代CAR-T细胞疗法治疗多种癌症的临床试验结果不尽如人意。直到2011年，靶向CD19和编码共刺激区的第二代CAR-T细胞才成为癌症工程化T细胞治疗的主要范式。CD19的几个主要的特征使它成为了近乎理想的治疗靶点：在B细胞癌症中高表达，是人类正常B细胞发育所必需，而且不在B细胞谱系之外表达。
大多数复发性白血病患者在CD19特异性CAR-T细胞治疗后获得完全缓解。但出现了两种形式的抗性。在急性白血病患者中，CD19抗原表位的缺失是肿瘤逃逸的主要机制。在针对青少年和小儿急性白血病患者的临床试验中，CD19表达阴性的患者复发率为28％。在慢性淋巴性白血病(CLL)中，尚无报道发现CD19缺失产生耐药，CLL的耐药性可能是由于细胞输注后CAR-T细胞不能增殖。表2列出了CAR-T细胞疗法在临床治疗中需要克服的几个重要挑战。
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