阿比特龙abiraterone可治疗和增加前列腺癌细胞中SLCO1B3的表达

　　p300/CBP 和 ADT 之间的关系已在晚期前列腺癌中得到表征。由于 p300 介导SLCO1B3的表达，我们首先检查了抗雄激素对两种充分表征的 AR 阳性前列腺癌细胞系（22Rv1 和 LNCaP）中SLCO1B3表达的影响。用第二代抗雄激素阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺以及非那雄胺处理细胞 24 小时。在 LNCaP 细胞中，阿比特龙、恩杂鲁胺和非那雄胺适度降低SLCO1B3mRNA 水平。恩杂鲁胺对 22Rv1 细胞中的转录水平有适度的影响。令人惊讶的是，用 20 μM 阿比特龙处理 24 小时后 22Rv1 细胞中的SLCO1B3表达显着增加。并且这种抑制作用持续到治疗72小时。

　　由于一部分患者由于 AR-V7 的表达而对阿比特龙和恩杂鲁胺产生固有的耐药性，因此我们接下来检查了阿比特龙诱导的 22Rv1 细胞中 SLCO1B3 表达上调的机制作为耐药的可能机制，因为该细胞系表达高内源性 AR 变体（例如，AR-V7）的水平，并表现出对恩杂鲁胺和阿比特龙的内在抗性。当用不同浓度的阿比特龙处理细胞时，SLCO1B3转录物的表达以剂量依赖性方式显着上调。为了研究雄激素是否介导SLCO1B3上调，我们在存在和不存在两种雄激素睾酮 (T) 和二氢睾酮 (DHT) 的情况下，在含有阿比特龙的无酚红、木炭剥离培养基中处理 22Rv1 细胞。我们发现无论雄激素刺激如何，阿比特龙都会显着上调SLCO1B3 。

　　虽然阿比特龙 + DHT 治疗对SLCO1B3的诱导程度似乎低于单独的 ABI 治疗，但两个治疗组之间的SLCO1B3表达水平没有统计学上的显着差异。用 T 或 DHT 处理增加了 KLK3mRNA 表达（数据未显示），表明雄激素刺激足以诱导 AR 依赖性基因表达，但均不增加SLCO1B3表达。我们还评估了恩杂鲁胺对SLCO1B3转录物是否可能存在剂量依赖性影响，发现在存在和不存在 DHT 的情况下用 10 μM 和 20 μM 剂量的恩杂鲁胺处理不会影响SLCO1B3的表达。

　　由于 LNCaP 细胞表达 AR-T878A 点突变，而 22Rv1 细胞表达全长和组成型活性 AR 剪接变体 (AR-V7)，我们接下来确定了阿比特龙对雄激素反应性 VCaP 细胞系的影响，该细胞系含有野生型 AR 和 AR-V7。我们发现，阿比特龙还以与在 22Rv1 细胞中观察到的剂量依赖性方式相似的剂量依赖性方式增加 VCaP 细胞中SLCO1B3 mRNA 的表达。更多详情可咨询下方微信。