为何派姆单抗(pembrolizumab)成为首个不依赖肿瘤病理分型的新药

　　在2017年10月12日的《新英格兰医学杂志》上发表了一篇由几位来自美国食品药品管理局（FDA）的药物审批专家撰写的展望。这篇展望描述了美国FDA用快速通道批准派姆单抗（pembrolizumab）用于微卫星不稳定性肿瘤的二线及二线以上的治疗。这是在药品审批史上第一次单纯用分子基因标志物来定义药品的适应证，而不是以疾病的临床病理分型来确定适应证。在此之前，用分子靶点来定义药品适应证已有先例，但都是根据靶向药物的特异性靶点来确定适应证范围，同时也限定肿瘤疾病的类别。比如，针对HER2的靶向治疗，针对BRAF突变的靶向治疗等。这是因为并非所有的肿瘤，如果携带分子靶点，就一定对针对该靶点的靶向治疗有效。

　　微卫星不稳定性并非药物的靶点，但可预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性，而微卫星不稳定性并不仅限于一种肿瘤，这也就决定了免疫检查点抑制剂的适应证是跨不同肿瘤的。但关键是为什么可以把适应证从比较广泛试验的结肠癌推广到所有微卫星不稳定性的肿瘤呢？首先我们了解一下为什么微卫星不稳定性的肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。微卫星不稳定性是错配修复机制不正常所造成的表型。错配机制不正常的结果是高频率的点突变。而点突变的频发进一步造成新的抗原表位的出现，以及识别这些新抗原表位的T细胞在肿瘤中的侵润。同样是这些T细胞的侵润，在某种程度上已经限制了肿瘤的生长。这就是为什么微卫星不稳定性的结肠癌的预后在总体上要明显优于微卫星稳定的结肠癌。　　

　　但是，免疫系统并不足够限制那些弥散性及高负荷的转移癌的生长，这是因为针对新抗原表位的T细胞被消耗殆尽。这个消耗机制就是由免疫检查点来启动的。在使用了免疫检查点抑制剂后，这一消耗机制被抑制，T细胞就可以在肿瘤内持续保持抗肿瘤活力。从微卫星不稳定性的肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感机制的描述中可以看到，这一敏感机制对免疫检查点抑制剂来说是非常特异的，是针对肿瘤宿主的免疫系统的治疗，而对肿瘤细胞本身却没有特异性。这也就决定了为什么可以把派姆单抗适应证推广到所有微卫星不稳定性的肿瘤。这也给了我们启示，很多免疫治疗的适应证应该也是跨不同肿瘤的。不过，如何找到其它能预测免疫治疗敏感性的分子、基因或生物标志物才是关键，更是一个挑战。　　

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