卡博替尼在三阴性乳腺癌中的应用和研究

　　卡维替尼II期研究显示ORR为9％，具有初步活性和mTNBC患者有利的安全性。实验分析表明，循环sMET水平可能是卡博替尼的反应生物标志物，药剂可具有免疫调节活性。乳腺癌是美国妇女癌症死亡率的第二大原因。三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的约15%，但与高级别肿瘤，早期内脏转移和死亡相关。

　　目前，对于该亚型没有靶向治疗。MET是能在肝细胞生长因子（HGF）激活时促进细胞增殖，侵袭和存活的酪氨酸激酶受体。MET和HGF过表达与肿瘤缺氧，增加的侵袭性和转移相关，并且降低了静息性乳腺癌的存活。此外，MET表达在TNBC中不成比例地升高，并且与较差的预后相关。发现MET拷贝数在14%的TNBC中升高，而在激素受体阳性（HR1）乳腺癌中只有8%的和在人表皮生长受体2-阳性（HER2）乳腺癌中只有7%。临床前研究表明MET表达驱动肿瘤分化成TNBC亚型。在小鼠乳腺肿瘤病毒启动子下携带活化突变MET敲入或突变MET转基因的小鼠能诱导成TNBC，表明抑制MET信号传导可能是有希望的治疗方法。 卡博替尼（XL184，Exelixis）是多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括MET和介导肿瘤血管生成的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）。 卡博替尼已经在晚期肾细胞癌和转移性甲状腺髓样癌中表现出功效。在这项II期研究中，我们评估了卡博替尼在转移性TNBC（mTNBC）患者中的疗效和安全性并检查了潜在的生物标志物。方法：具有可测量的mTNBC的18岁或以上的患者是纳入标准。三阴性状态定义为雌激素受体阴性（ER 2）（通过免疫组织化学[IHC]10%染色），孕酮受体阴性（PR2）（10%IHC染色）和HER2-阴性（免疫组化0或1+或荧光原位杂交[FISH]小于2.0）。

　　患者具有可测量的疾病，通过实体肿瘤响应评价标准（RECIST版本1.1），并且可能已经接受0至3个之前的mTNBC的化疗方案。他们被要求在开始卡博替尼前21天停用任何骨髓抑制剂，并且必须在开始研究治疗之前至少14天停止所有生物治疗和放射治疗。患者需要具有东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2，并且需要具有福尔马林固定的石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织。主要排除标准包括以下：在研究药物的第一剂量的14天内接收另一种研究剂；预先接受除了tivantinib（ARQ-197）之外的MET抑制剂；已知的脑转移或校正QT大于470毫秒。这是一个单臂，两阶段II期研究，用来评估卡博替尼单药治疗mTNBC患者的疗效。研究赞助者Exelixis提供了cabozantinib。治疗包括在21天的周期内每天以60mg口服给药卡博替尼。患者在6周时进行放射诊断再分期，之后每9周进行一次。具有完全或完全缓解的患者持续接受研究治疗，而具有进行性疾病的患者则终止研究。如果患者经历3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少症或非血液学不良事件，则减少剂量。从每日60mg的起始剂量，根据需要，将剂量减少至每天40和20mg。主要研究终点是卡博替尼的活性，如mTNBC患者的客观缓解率（ORR）所定义。 预定的次要终点包括无进展生存期（PFS），毒性和疼痛。相关研究包括归档肿瘤组织中MET和磷酸化MET表达的分析以及卡博替尼的分子和细胞生物标志物。

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