乳腺癌是全世界女性发病率最高的恶性肿瘤。在所有的乳腺癌患者中,约有60%-70%是激素受体阳性肿瘤。所以辅助内分泌治疗是这部分患者十分重要的治疗手段,5年他莫昔芬治疗能够显著改善患者的无病生存期和总生存期。不过在使用他莫昔芬的过程中,人们发现,只有一部份人使用他莫昔芬有效,这是不是由于基因的问题呢?
曾有两个非常大的临床试验(ATAC临床试验和乳腺国际组织的1-98临床试验)结果认为CYP2D6基因型和他莫昔芬疗效之间没有联系。因此,很长一段时间里,临床都不推荐进行基因检测。但是近年来,不断深入的研究开始推翻这个观点。首先我们来了解一下他莫昔芬的作用机制。他莫昔芬疗法仅对部分患者有效,为什么?他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体,从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
他莫昔芬主要通过其活性代谢产物4-羟他莫昔芬和吲哚昔芬发挥作用,它的活性产物抑制细胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。其中,由于吲哚昔芬的血浆浓度是4-羟他莫昔芬的5-10倍,这就意味着吲哚昔芬的药理作用更重要。CYP2D6作为吲哚昔芬代谢的关键酶,研究显示, CYP2D6基因存在多态性,不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同,产生的活性代谢产物吲哚昔芬的浓度也不同。理论上来讲,携带弱代谢基因的患者产生的吲哚昔芬浓度低,也就意味着他莫昔芬的治疗效果不好。换句话说,只要我们对CYP2D6进行基因检测,就可以预测他莫昔芬的有效性。
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