雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的60%～70%，这部分患者采取内分泌辅助治疗，即应用5年他莫昔芬或导致雌激素下调的芳香酶抑制剂（AI），依然是乳腺癌治疗的“金标准”。他莫昔芬（TAM）是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），已经在乳腺癌中研究和应用了40多年。一系列临床研究证实，5年辅助内分泌治疗能够使乳腺癌复发风险降低1/3～1/2，死亡率降低1/3。
作用机制：他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。他莫昔芬主要通过其活性代谢产物4-羟他莫昔芬和吲哚昔芬发挥作用，其活性产物抑制细胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。CYP2D6活性下降可导致他莫昔芬的疗效下降。美国FDA建议雌激素受体阳性的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治疗前进行CYP2D6基因型检测，以确保药物的疗效。他莫昔芬经CYP3A4/5代谢产生的N-去甲基他莫昔芬是主要的代谢产物，约占他莫昔芬初级代谢产物的90%；经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬仅占初级代谢产物的10%。N-去甲基他莫昔芬经CYP2D6代谢产生Endoxifen，此途径为他莫昔芬代谢的主要途径。Endoxifen和4-羟基他莫昔芬与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬提高100倍。两者抗雌激素作用相当，是他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的30-100倍。
Endoxifen的血浆浓度是4-羟基他莫昔芬的5-10倍，提示在药理方面Endoxifen的作用更重要，因此被认为是他莫昔芬最主要的活性代谢产物。细胞色素P450的同工酶CYP2D6是N-甲基他莫昔芬代谢为Endoxifen的关键酶。研究表明CYP2D6基因呈多态性，不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同，产生的活性代谢产物Endoxifen的浓度不同。与高浓度（> 35 nM）的患者相比，低Endoxifen浓度（<14 nM）的患者远处复发或死亡的风险更高。携带CYP2D6弱代谢基因的患者产生的Endoxifen浓度较低，使用他莫昔芬的治疗效果可能不好。初始和随访数据表明，CYP2D6 PMs乳腺癌复发的风险比CYP2D6 NMs高2-3倍。除了CYP2D6基因多态性可能影响他莫昔芬体内的代谢外，帕罗西汀（paroxetine）可竞争性抑制CYP2D6对他莫昔芬的代谢，使乳腺癌患者对他莫昔芬疗效明显降低。鉴于CYP2D6基因型的多态性及复杂性，国际精准用药指南的权威发布机构——临床药物基因组学实施联盟（CPIC）召开会议为CYP2D6基因型已知的患者和推荐他莫昔芬辅助治疗的患者提供治疗建议。
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