PD-1单抗与乐伐替尼联合治疗癌症的效果数据非常不错,为什么两者联用能够实现良好的效果呢?首先肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气,VEGF(vascular endothelial growth factor)可以刺激新血管生成,但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的,使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。第二,血管生成通常与VEGF相关,VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境,产生很多免疫调节T细胞(Treg细胞)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)等免疫抑制相关细胞,使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展,帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。
第三,肿瘤缺氧后,VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1,进一步导致免疫逃逸的发生。乐伐替尼(lenvatinib),多激酶的抑制剂,能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3,FGFR 1 – 4,PDGFRα,RET以及KIT,阻断下游信号通路,抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力,
因此,乐伐替尼在联合免疫治疗的过程中,作为酪氨酸激酶RTK抑制剂,可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3。由于VEGF/VEGFR的结合被抑制,所产生的免疫协调,使得PD-1抗体药物所带来的免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。
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